N-óxido de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperacin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

N-óxido de 3- (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4- (4-etil-piperacin-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente tecnología se refiere a un nuevo N-óxido de 3- (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil) -9-{6-[4- (4-etilpiperacin-1-il) fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea, a métodos para su preparación, a composiciones que lo contienen y a métodos de tratamiento que lo emplean.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La 3- (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4- (4-eti) -piperacin-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}1-metilurea tiene la siguiente estructura:

** (Ver fórmula) **

El compuesto de Fórmula I es un inhibidor de proteína cinasa y es útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas mediadas por proteína cinasas. En particular, el compuesto de Fórmula I inhibe tirosina cinasas receptoras de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) . Por lo tanto, es útil en el tratamiento de ciertos cánceres en los que están implicados FGFR, incluyendo cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga urinaria y cáncer endometrial.

WO 2007/071752 divulga una amplia familia de compuestos de Fórmula (IA) y sus sales, un profármaco, un N-óxido o un éster (reivindicación 1) . El compuesto del ejemplo 20 de WO 2007/071752 difiere del presente compuesto de fórmula I en que no es su forma de N-óxido. El N-óxido del compuesto del ejemplo 20 no se divulga en WO 2007/071752.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan en la presente un N-óxido de 3- (2, 6-Dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4- (4-etil-piperacin-1-il) fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea (que se puede preparar, por ejemplo, oxidando 3- (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil) -1-{6-[4- (4-etil-piperacin-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea con un agente oxidante, tal como mCPBA) , composiciones que incluyen el compuesto y métodos para preparar el compuesto y las composiciones. La presente tecnología proporciona además métodos para usar el compuesto y las composiciones de la presente tecnología para tratar diversas enfermedades, solos y en combinación con otros agentes adecuados, incluyendo, pero no limitadas a, las que se pueden prevenir, inhibir o mejorar mediante inhibición de la actividad de cinasa seleccionada de receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) , receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) , receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) y receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGFR4) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En un aspecto, la presente tecnología proporciona el N-óxido de 3- (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxi-fenil) -1-{6-[4- (4-etilpiperacin-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el N-óxido es un compuesto de fórmula I:

** (Ver fórmula) **

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sorprendentemente, se ha encontrado que el compuesto de fórmula I pueden tener una toxicidad cardiovascular inferior que la forma no oxidada de la que se deriva (es decir, 3 (2, 6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil) -1-{6-[4- (4-etil-piperacin-1-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea) mientras que retiene una actividad biológica beneficiosa.

Según se usa en la presente, las sales farmacéuticamente aceptables son las formadas a partir de grupos formadores de sales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario o un radical piridilo pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos carboxílicos, sulfónicos u otros ácidos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono-o dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido salicílico o ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácidos metano-, etano-o 2-hidroxietanosulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido benceno-, p-tolueno-o naftaleno-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono-o poliadición de ácido.

Algunos otros ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados. Algunos otros ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, otros ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos. Otros de estos ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido láctico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1, 2disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 1, 5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3-o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-o N-propilsulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.

Con el propósito de aislamiento o purificación, así como en el caso en el que el compuesto de la tecnología se use como un producto intermedio, también es posible usar sales farmacéuticamente no aceptables, p. ej. los picratos. Sin embargo, solo se pueden usar sales atóxicas farmacéuticamente aceptables con propósitos terapéuticos.

En otro aspecto, la presente tecnología proporciona un compuesto producido mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

** (Ver fórmula) **

o sus sales, con un agente oxidante. En algunas realizaciones del procedimiento, el agente oxidante es un peróxido, un perácido o dimetildioxirano (Me2CO2) . En una realización, el compuesto producido es un mono-N-óxido, y en otras se produce una mezcla de N-óxidos. En otra realización, el procedimiento comprende además separar el

mono-N-óxido de bis-N-óxidos y/u otros óxidos. Se puede usar una variedad de métodos para la separación, incluyendo, sin limitación, cromatografía en columna. Según se usa en la presente, peróxidos se refiere a compuestos que incluyen un resto hidroperoxi (-OOH) y que no son perácidos. Ejemplos de peróxidos incluyen, sin limitación, peróxido de hidrógeno y urea-peróxido de hidrógeno, e hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de butilo terciario. Según se usa en la presente, perácidos se refiera a ácidos en los que el resto OH de un grupo carboxilo o un oxiácido inorgánico se reemplaza por un resto OOH. Ejemplos de tales ácidos percarboxílicos incluyen, sin limitación, ácido perfórmico y ácido peracético. En una realización, el perácido es ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) . Un ejemplo de un perácido inorgánico es la oxona, que es una sal de ácido persulfúrico (es decir, un persulfato) .

También son útiles sales, particularmente sales ácidas, del compuesto de fórmula II para producir los compuestos de la presente tecnología según los procedimientos divulgados en la presente. Sales ácidas útiles para este propósito pueden ser preparadas a partir de ácidos como los descritos anteriormente, y pueden ser, pero no son necesariamente, sales ácidas farmacéuticamente aceptables. Así, en algunas realizaciones, la sal del compuesto de fórmula II es una sal farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, el producto producido mediante el procedimiento es una sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente tecnología proporciona un método para preparar el N-óxido de la presente tecnología que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II (según se muestra anteriormente) o una de sus sales con un agente oxidante para proporcionar los compuestos de la presente tecnología, incluyendo el compuesto de fórmula I o sus sales o sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

** (Ver fórmula) **

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. Un método para sintetizar el compuesto de según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

** (Ver fórmula) **

o una de sus sales con un agente oxidante para proporcionar el compuesto según la reivindicación 1.

4. El método según la reivindicación 3, en el que el agente oxidante es un peróxido o un perácido.

5. El método según la reivindicación 3, en el que el agente oxidante es ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) .

6. El compuesto según la reivindicación 1 o la composición según la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento

de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga urinaria y cáncer endometrial en un sujeto.

7. El compuesto según la reivindicación 1, para el uso en combinación con uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga urinaria y cáncer endometrial en un sujeto.