Ligandos de integrinas para su uso en el tratamiento del cáncer de colon.

Ligando de integrinas específico, que comprende ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),

los solvatos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer de colon y/o rectal en combinación con

a) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados del grupo que consiste en los compuestos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados del grupo que consiste en: i) inhibidores de EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab,

zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo que consiste en gefitinib, erlotinib y lapatinib,

ii) alcaloides citostáticos, seleccionados del grupo que consiste en etopósido, vinblastina y tenipósido, el grupo que consiste en vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel y/o el grupo que consiste en irinotecán y topotecán,

iii) antibióticos citostáticos, seleccionados del grupo que consiste en doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y valrubicina, y

iv) antimetabolitos, seleccionados del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y/o del grupo que consiste en pemetrexed, metotrexato y raltitrexed,

y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ligandos de integrinas para su uso en el tratamiento del cïncer de colon ïrea tïcnica de la invenciïn:

La presente invenciïn hace referencia a una forma de terapia especïfica para el tratamiento del cïncer, especialmente de tumores y metïstasis tumorales, que comprende la administraciïn de ligandos de integrinas junto con agentes co-terapïuticos contra el cïncer u otras formas de terapia co-terapïutica contra el cïncer que presenten una eficacia sinïrgica o aditiva cuando se administran junto con dicho ligando de integrina, tales como agentes quimioterapïuticos, inmunoterapïuticos, incluyendo anticuerpos, radioinmunoconjugados e inmunocitocinas y/o terapia de radiaciïn. De manera mïs especïfica, la presente invenciïn hace referencia al uso de al menos un ligando de integrina especïfico para la elaboraciïn de un medicamento para el tratamiento del cïncer, en donde el medicamento se va a utilizar en combinaciïn con a) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes, y

b) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando de integrina especïfico y de uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes. Adicionalmente, la presente invenciïn hace referencia a mïtodos de tratamiento que utilizan dicho medicamento. Preferiblemente, la administraciïn del medicamento puede realizarse de manera controlada en el tiempo. La terapia da como resultado un aumento potencial sinïrgico del efecto de inhibiciïn de cada agente terapïutico individual sobre la proliferaciïn de cïlulas tumorales y cïlulas endoteliales tumorales, produciendo, preferiblemente, un tratamiento mïs efectivo que el observado administrando un solo componente individual, de forma conjunta o en otro rïgimen de terapia que no sea el rïgimen de la presente invenciïn.

Antecedentes de la invenciïn:

Se sabe que las cïlulas endoteliales vasculares contienen al menos tres integrinas dependientes de RGD, que incluyen receptores de vitronectina avB3 o avB5, ademïs de los receptores de colïgeno tipo I y IV avB1 y a2B1, receptores de laminina aaJ31 y a3B1, y el receptor de fibronectina a5B1 (Davis et al., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) . Se sabe que la cïlula de mïsculo liso contiene al menos seis integrinas dependientes de RGD, incluyendo avB3 y avB5.

La inhibiciïn de la adhesiïn celular in vitro utilizando anticuerpos monoclonales inmunoespecïficos para diversas subunidades de integrina a o B, presenta el receptor avB3 implicado en los procesos de adhesiïn celular de diversos tipos de cïlulas que incluyen las cïlulas endoteliales microvasculares (Davis et al., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206) .

Las integrinas son una clase de receptores celulares que se conoce se unen a proteïnas de matriz extracelular, y que son mediadoras en las interacciones cïlula-matriz extracelular y cïlula-cïlula, denominadas generalmente eventos de adhesiïn celular. Los receptores de integrinas constituyen una familia de proteïnas con caracterïsticas estructurales compartidas de complejos glucoproteicos heterodimïricos asociados de forma no covalente formados por subunidades a y B. Se sabe en la actualidad que el receptor de vitronectina, denominado asï debido a su caracterïstica original de uniïn preferente a vitronectina, hace referencia a cuatro integrinas diferentes denominadas avB1, avB3, avB5 y avB8. La integrina avB1 se une a fibronectina y a vitronectina. La avB3 se une a una gran variedad de ligandos, que incluyen fibrina, fibrinïgeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Willebrand. La avB5 se une a vitronectina. Es evidente que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biolïgicas, asï como diferentes integrinas y subunidades que tienen especificidad y funciïn biolïgica compartida. Un sitio de reconocimiento importante en un ligando para muchas integrinas es la secuencia tripeptïdica Arg-Gly-Asp (RGD) . El RGD se encuentra en todos los ligandos identificados anteriormente para las integrinas receptoras de vitronectina. Se ha identificado la base molecular del reconocimiento de RGD por avB3 (Xiong et al., 2001) . Este sitio de reconocimiento RGD puede ser imitado por (poli) pïptidos lineales y cïclicos que contengan la secuencia RGD. Se conoce que tales pïptidos RGD son inhibidores o antagonistas, respectivamente, de la funciïn integrina. Es importante seïalar, sin embargo, que dependiendo de la secuencia y estructura del pïptido RGD, la especificidad de la inhibiciïn puede verse alterada para dirigirse a integrinas especïficas. Se han descrito diversos polipïptidos RGD con distinta especificidad de integrinas, por ejemplo, por Cheresh, et al., 1989, Cell 58, 945, Aumailley et al., 1991, FEBS Letts. 291, 50, y en numerosas solicitudes de patente y patentes (por ejemplo, las patentes de EE. UU. 4.517.686, 4.578.079, 4.589.881, 4.614.517, 4.661.111, 4.792.525; EP 0770 622) .

La generaciïn de nuevos vasos sanguïneos, o angiogïnesis, juega un papel fundamental en el crecimiento de enfermedades malignas y esto ha generado mucho interïs en el desarrollo de agentes que inhiban la angiogïnesis.

No obstante, aunque diversas terapias de combinaciïn que utilizan inhibidores potenciales de la angiogïnesis se encuentran bajo investigaciïn, en ensayos clïnicos y en el mercado, el resultado de estas terapias no es lo

suficientemente fructïfero. Por lo tanto, existe aïn la necesidad en el arte de desarrollar aïn mïs combinaciones que puedan mostrar una mayor eficacia y efectos secundarios reducidos.

Hoy en dïa se sabe que la vasculatura tumoral es diferente de la vasculatura del tejido sano. La vasculatura es caracterïstica del tumor y distinta a la vasculatura estable e inactiva del tejido sano. A menudo se caracteriza por un aumento en la expresiïn y estimulaciïn de molïculas de adhesiïn celular especïficas de la serie de integrinas alfa-v, especialmente avB3 y avB5. Cuando se activan estas integrinas aumentan la respuesta celular ante los factores de crecimiento que dirigen la angiogïnesis, por ejemplo, VEGFA y FGF2: VEGFA fue denominado originalmente factor de permeabilidad vascular, y actïa a travïs de la vïa de la SRC quinasa para aumentar la permeabilidad vascular local. VEGRF2, cuando se activa, aumenta la actividad de la integrina avB3.

Adicionalmente, los tumores sïlidos dependen de una vasculatura inducida y confinada del huïsped para desarrollarse. Esta vasculatura presenta propiedades moleculares inusuales que la distinguen de la vasculatura normal del huïsped: tiende a activarse, es decir, a progresar a lo largo del ciclo celular bajo la influencia de factores derivados del tumor, como los VEGF, los FGF y otros factores, y expresan marcadores de activaciïn endotelial como ICAM, VCAM e integrinas de la serie alfa v, por ejemplo, avB3 y avB5, en un estado competente del ligando. Tiene una matriz extracelular defectuosa, y se describe habitualmente como agujereada. Es de destacar que los tumores a menudo resisten de manera sistïmica a terapias aplicadas a travïs del torrente sanguïneo, debido a la naturaleza anïmala de la vasculatura tumoral.

El proceso metastïsico es un evento en varias etapas y representa el aspecto mïs terrible del cïncer. En el momento del diagnïstico, los diferentes tipos de cïncer estïn con frecuencia bastante avanzados en su evoluciïn natural, y la presencia de metïstasis es un suceso comïn. De hecho, aproximadamente el 30% de los pacientes presenta metïstasis detectable en el momento del diagnïstico clïnico y un 30% adicional de los pacientes tiene metïstasis oculta. Las metïstasis pueden extenderse y pueden invadir diferentes ïrganos al mismo tiempo, o localizarse en un ïrgano especïfico. En el caso de enfermedad localizada, el tratamiento de elecciïn es la cirugïa; sin embargo, la recidiva y el pronïstico dependen de muchos criterios, tales como: capacidad de resecciïn, situaciïn clïnica del paciente y nïmero de metïstasis.

Tras la resecciïn, es frecuente la recidiva, lo que sugiere que los focos micrometastïsicos se encuentran presentes en el momento del diagnïstico. La quimioterapia sistïmica es un escenario ideal pero sïlo unos pocos pacientes se curan gracias a ella, y en la mayorïa la quimioterapia sistïmica no funciona. Muchas barreras fisiolïgicas y parïmetros farmacocinïticos contribuyen a disminuir su eficacia.

El hïgado, los pulmones y los ganglios linfïticos son ïrganos de filtraciïn y, por tanto, con tendencia a la metïstasis. La escasa quimiosensibilidad de las metïstasis, especialmente las de origen colorrectal, ha inducido a muchos investigadores a utilizar mïtodos para aumentar el tiempo y la concentraciïn de los fïrmacos. La necesidad de disminuir o limitar los efectos secundarios para este importante y delicado ïrgano, conduce... [Seguir leyendo]

1. Ligando de integrinas especïfico, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o las sales farmacïuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento del cïncer de colon y/o rectal en combinaciïn con a) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes, seleccionados del grupo que consiste en los compuestos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

b) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes, seleccionados del grupo que consiste en:

i) inhibidores de EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo que consiste en gefitinib, erlotinib y lapatinib,

ii) alcaloides citostïticos, seleccionados del grupo que consiste en etopïsido, vinblastina y tenipïsido, el grupo que consiste en vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel y/o el grupo que consiste en irinotecïn y topotecïn,

iii) antibiïticos citostïticos, seleccionados del grupo que consiste en doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y valrubicina, y

iv) antimetabolitos, seleccionados del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinïsido y difluorodesoxicitidina y/o del grupo que consiste en pemetrexed, metotrexato y raltitrexed,

y sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos.

2. Ligando de integrinas especïfico para su uspo segïn la reivindicaciïn 1, en donde el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo va a ser administrado a un paciente en una cantidad de 250 a 12500 mg por semana.

3. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de EGFR se selecciona del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y/o el grupo que consiste en gefitinib, erlotinib y lapatinib, el alcaloide citostïtico se selecciona del grupo que consiste en vinorelbina y vincristina y/o del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, y el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina y pemetrexed.

4. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde

i) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) se seleccionan del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) se seleccionan del grupo que consiste en productos biolïgicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y los alcaloides de la vinca vinorelbina y vincristina.

5. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, va a ser combinado con i) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) seleccionados del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o mïs productos biolïgicos anti-EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y

B) uno o mïs compuestos seleccionados del grupo que consiste en los alcaloides citostïticos vinorelbina y vincristina.

6. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de 400 a 6000 mg por semana.

7. Uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en una cantidad de 1500 a 5000 mg por semana.

8. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente segïn un esquema de administraciïn de una a tres veces por semana que consta de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por administraciïn.

9. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) seleccionados del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, se administran al paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas, y

iii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o mïs productos biolïgicos anti-EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, administrado al paciente en una cantidad de 200 a 2000 mg en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas y, opcionalmente B) uno o mïs compuestos, seleccionados del grupo que consiste en los alcaloides citostïticos vinorelbina y vincristina, del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, y/o del grupo que consiste en los antimetabolitos gemcitabina y pemetrexed, administrados al paciente en una cantidad de 25 a 6000 mg en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas.

10. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde i) el agente quimioterapïutico que contiene platino se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed y sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos, y los antagonistas de pirimidina 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinïsido y difluorodesoxicitidina, y las sales y solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos, y

iii) el alcaloide citostïtico se selecciona del grupo que consiste en los alcaloides de la vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina y las sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos, y los taxanos docetaxel y paclitaxel y las sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptable de los mismos, y

iv) el inhibidor de EGFR se selecciona del grupo que consiste en los productos biolïgicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y las sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos derivados quïmicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib y las sales y/o solvatos farmacïuticamente aceptables de los mismos.

11. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de EGFR se selecciona del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo que consiste en gefitinib, erlotinib y lapatinib, el alcaloide citostïtico se selecciona del grupo que consiste en vinorelbina y vincristina, y/o del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, y el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en 5-fluorouracilo y pemetrexed.

12. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde

i) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) se seleccionan del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) se seleccionan del grupo que consiste en productos biolïgicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, los antimetabolitos 5-fluorouracilo y pemetrexed, y los taxanos docetaxel y paclitaxel.

13. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, se combinan con i) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) seleccionados del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o mïs productos biolïgicos anti-EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y

B) uno o mïs compuestos seleccionados del grupo que consiste en los antimetabolitos 5-fluorouracilo y pemetrexed, y/o del grupo que consiste en los taxanos docetaxel y paclitaxel.

14. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en una cantidad de 400 mg a 6000 mg por semana.

15. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en una cantidad de 1500 mg a 5000 mg por semana.

16. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en un esquema de administraciïn de una vez por semana a cinco veces por semana que consta aproximadamente de 500 mg, o en un esquema de administraciïn una vez por semana a tres veces por semana que consta aproximadamente de 2000 mg por administraciïn.

17. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde

ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (a) seleccionados del grupo que consiste en los agentes quimioterapïuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se administran al paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas, y

iiii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o mïs productos biolïgicos anti-EGFR, seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, administrados al paciente en una cantidad de 200 a 2000 mg, en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas, y opcionalmente B) uno o mïs compuestos, seleccionados del grupo que consiste en los antimetabolitos 5fluorouracilo y pemetrexed y/o el grupo compuesto por los taxanos paclitaxel y docetaxel, administrados al paciente en una cantidad de 150 a 7500 mg en una o mïs porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas.

18. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones 9 o 17, en donde el esquema de administraciïn semanal se aplica de 1 a 52 veces sustancialmente sin pausa.

19. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones 10 o 18, en donde dicha administraciïn al paciente en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas se repite de 1 a 12 veces sustancialmente sin pausa.

20. Ligando de integrinas especïfico para su uso segïn una de las reivindicaciones precedentes, en donde a) el esquema de administraciïn semanal con respecto al ligando especïfico de integrinas y b) la administraciïn al paciente en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas con respecto a

i) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes y/o 5 ii) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes, se ejecutan en paralelo durante una o mïs semanas.

21. Ligando de integrinas especïfico que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento del cïncer de colon y/o rectal, en donde el 10 ligando de integrinas especïfico se utiliza en combinaciïn con a) uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes segïn una de las reivindicaciones precedentes, y

b) uno o mïs agentes quimioterapïuticos adicionales segïn una de las reivindicaciones precedentes distintos de al menos un ligando especïfico de integrinas y uno o mïs agentes quimioterapïuticos alquilantes;

y radioterapia,

en donde el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los solvatos y/o sales farmacïuticamente aceptables del mismo se administra a un paciente en una cantidad de 800 mg a 7000 mg por semana.