Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas.

Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas.

Procedimiento de elevado rendimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos, o cualquier forma enantiomérica sustancialmente pura de los mismos, que comprende la adición nucleofilica de compuestos organozíncicos de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II) en presencia un compuesto de fórmula (III) que aporta enantioselectividad a la reacción de adición. La invención incluye también compuestos de fórmula (III) que permiten la obtención de dicho alto rendimiento a la vez que una mayor enantioselectividad.

PROCEDIMIENTO PARA LA ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE COMPUESTOS ORGANOZÍNCICOS A COMPUESTOS DERIVADOS DE ACETOFENONAS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas, concretamente derivados de trifluoroacetofenonas para obtener los correspondientes alcoholes terciarios.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La incorporación de átomos de flúor en moléculas orgánicas biológicamente activas ha pasado a ser una herramienta muy importante en las industrias farmacéutica y de ciencias de la vida. Propiedades como la estabilidad metabólica, la liofilicidad o biodisponibilidad de los principios activos pueden mejorarse drásticamente mediante la presencia de tan solo un átomo de flúor o mediante un grupo trifluorometilo.

Los alcoholes terciarios sustituidos por grupos trifluorometilo son sub-estructuras importantes en muchos fármacos y compuestos biológicamente activos.

La síntesis de alcoholes terciarios quirales que tienen en su estructura grupos trifluorometilo generalmente se lleva a cabo por adición de (trifluorometil) trimetilsilano, (CF3TMS) a arilcetonas catalizada por alcaloides asimétricos derivados de chinchona.

Sin embargo, a pesar de que la alquilación nucleofílica de aldehídos y otros grupos carbonilo está bien establecida, resulta difícil llevar a cabo la adición nucleofílica directa de reactivos organometálicos a trifluorometilcetonas, debido a que las trifluorometilcetonas, predominantemente, siguen reacciones de reducción respecto a reacciones de adición de reactivos organometálicos.

En un intento de mejorar la adición directa de dietilzinc a trifluorometilcetonas Kimberly et al., “Catalytic Enantioselective Addition of Diethylzinc to trifluoromethyl Ketones”, Organic Letters-2008, Vol. 10, No. 17, 3915-3918.: describen un procedimiento para la adición nucleofílica de dietilzinc a trifluorometilcetonas empleando la N, N, N’, N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) o un complejo como (4S, 4'S) -2, 2' (propane-2, 2-diyl) bis (4-tert-butyl-4, 5-dihydrooxazole) (TBOX) . Sin embargo, el rendimiento de la reacción de adición nucleofílica es de alrededor del 60 %. Este documento también describe el uso de diaminas quirales y bisoxazolinas para llevar a cabo la reacción de adición nucleófila. A pesar de que con estos compuestos quirales se llegan a obtener elevados rendimientos de reacción de adición respecto a la reacción secundaria de reducción del grupo carbonilo, el exceso enantiomérico obtenido es relativamente bajo, de alrededor del 40 %.

De todo cuanto se ha relatado anteriormente, se pone de manifiesto la falta de procedimientos que permitan la adición nucleofílica enantioselectiva de compuestos organometálicos, especialmente organozíncicos, a compuestos derivados de trifluoroacetofenona, con rendimientos mejorados y con mayor control de la enantioselectividad.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado un procedimiento mejorado para la obtención de alcoholes terciarios que transcurre a través de una adición nucleofílica enantioselectiva de compuestos organozíncicos a acetofenonas. El procedimiento es especialmente ventajoso ya que permite obtener los alcoholes terciarios con altos rendimientos y altos porcentajes de exceso enantiomérico. Asimismo, este procedimiento permite obtener compuestos que tienen una amplia aplicación en farmacia de manera directa y simple, a la vez que se reducen los costes de producción asociados y se hacen menos tediosos los procesos industriales requeridos.

Así, en un primer aspecto la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, que comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz) 2Zn a compuestos fórmula (II) , en presencia de un disolvente orgánico y un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III) ;

O OH

T1

T1

(III

F3C

F3C Rz

Z (Rz) 2Zn Z T2

T2

(I) (II R1 R6

R2

R4

N

N

R3 R 5 (III

y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I) , donde:

Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcoxilo, un arilo o un halógeno;

Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un (C1C6) -alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6) -ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcanoato de (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado;

T1 y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado;

R1 y R6 son independientemente un radical (C1-C6) -alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido;

R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S) -o (R) -ferrocenilmetil-metil de formula (IV) ; y

(IV)

R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C1-C8) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C8) -alcoxilo lineal o ramificado, y arilo; o bien R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ; y

(V) (VI) (VII)

(VIII) (IX)

R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ;

o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) , R2 y R3 oR4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo fomado por (C1-C6) -alquilo lineal

o ramificado, (C1-C6) -alcoxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehídos (CHO) ;

donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde “arilo” es un C-radical derivado de un sistema de 1-4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando conectados por un enlace simple o un grupo – (CH2) n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y, opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste en (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (C1-C6) -alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehídos (CHO) ; cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRc donde Rc es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado.

Algunos de los compuestos de fórmula (III) empleados en el procedimiento de acuerdo con la invención, se han descrito para otro tipo de reacciones o procedimientos. Concretamente, los compuestos de fórmulas (R, R/S, S (llla) ) , (R, R/S, - (lllb) y (R, R/S, S- (lllc) ) dibujadas a...

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, que comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz) 2Zn a compuestos fórmula (II) , en presencia de un disolvente orgánico y al menos un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III) ;

O OH

T1

T1

(III

F3C

F3C Rz

Z (Rz) 2Z

Z T2

T2

(I) (II R1 R6

R2

R4

N

N

R3 R 5 (III

y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I) , donde:

Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcoxilo, un arilo o un halógeno;

Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6) -ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6) alcanoato de (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado;

T1 y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado;

R1 y R6 son independientemente un radical (C1-C6) -alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido;

R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S) -o (R) -ferrocenilmetil-metil de formula (IV) ; y

R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C1-C8) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C8) -alcoxilo lineal o ramificado, y arilo;

o bien R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ; y

(V) (VI) (VII)

(VIII) (IX)

R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ;

o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) , R2 y R3 oR4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por: (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehídos (CHO) .

donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde “arilo” es un C-radical derivado de un sistema de 1-4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando conectados por un enlace simple o un grupo – (CH2) n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y, opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste en (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (C1-C6) -alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehídos (CHO) ; cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRc donde Rc es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde T1 y T2 son hidrógeno y Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6) -ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6) -alcanoato de (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde en el compuesto de fórmula (III) , R1 y R6 son un radical arilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ; y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) ; o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX) , R2 y R3 oR4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6) -alquilo lineal o

ramificado, (C1-C6) -alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6) -alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehído (CHO) .

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula (III) es cualquier estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (IIIa) , el compuesto de fórmula (IIIb) o el compuesto de fórmula (IIIe) .

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el compuesto de fórmula (III) es el compuesto de fórmula (IIIa) o el compuesto de fórmula (IIIe) .

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde en el compuesto de fórmula (III) , R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7) -cicloalquilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde R2 y R4 son (S) - o (R) -ferrocenilmetil-metil de formula (IV) ; y R3 y R5 son (C1-C8) -alquilo lineal o ramificado.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde el (C3-C7) -cicloalquilo es un ciclohexano.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, donde el compuesto de fórmula (III) utilizado es el compuesto de fórmula (IIIm) en cualquiera de sus estereoisómeros sustancialmente puros posibles.

NN

Fe Fe (IIIm)

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, un (C1-C6) -alcanoato de (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 donde Rz se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la temperatura está comprendida entre -70 ºC y 30 ºC.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Mol % y 20 Mol % respecto al compuesto de fórmula (II) , y el compuesto organozinc se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 10 Equivalentes respecto al

compuesto de fórmula (II) .

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Z es un (C1-C6) -alcanoato de (C1-C6) -alquilo lineal o ramificado, y posteriormente se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb, mediante una reacción de hidrólisis seguida de una reacción de amidación.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Z es un halógeno, y posteriormente se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb, mediante una reacción de carbonilación seguida de una reacción de amidación.

16. Compuesto de fórmula (III) , que tiene las fórmulas (IIIe) a (IIIk) , en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras.

(IIIe) (IIIf)

(IIIg) (IIIh)

17. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 16, donde R1 y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3 y R4 junto con R5 son 1, 2-dimetilenbenceno de fórmula (VI) , en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, que tiene la fórmula (IIIe) .

(IIIe)

18. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 16, donde R1 y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3 son un radical de fórmula (VII) y R4 junto con R5 son un radical de fórmula (V) , en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, que tiene la fórmula (IIIi) .

(IIIi)

19. Compuesto de fórmula (III) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, donde R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7) -cicloalquilo; R2 y R4 son (S) - o (R) ferrocenilmetil-metil de formula (IV) ; y R3 y R5 son (C1-C8) -alquilo lineal o ramificado.

20. Compuesto según la reivindicación 19, donde el (C3-C7) -cicloalquilo es un ciclohexano.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19-20, donde R3 y R5 son metilo, que tiene la fórmula (IIIm) .

Fe Fe

(IIIm)