Inhibidores de quinesina como compuestos terapéuticos contra el cáncer.

Un compuesto de fórmula (II): **Fórmula**

en donde: R1c se selecciona entre el grupo que consiste en etilo,

isopropilo, t-butilo, fenilo, -CH(CH2)2O(oxetan-3-ilo) y - CCH3(CH2)2O(3-metiloxetan-3-ilo);

R2c es hidrógeno o metilo;

R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, y CN;

R19, R20 y R21 son cada uno independientemente H o acilo C1 - C10 opcionalmente sustituido;

R22 es haloalquilo C1 - C4;

p es un número entero de 1 a 3; y

q es un número entero de 1 - 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Inhibidores de quinesina como compuestos terapéuticos contra el cáncer

Campo técnico

Esta invención se refiere a inhibidores de KSP para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, mediante la administración de inhibidores de KSP.

Antecedentes Las quinesinas son proteínas motoras que hidrolizan el trifosfato de adenosina a medida que viajan a lo largo de los microtúbulos y generan fuerza mecánica. Estas proteínas se caracterizan porque contienen un dominio motor que tiene aproximadamente 350 residuos de aminoácidos. Se han resuelto las estructuras cristalinas de varios dominios motores de quinesina.

En la actualidad, se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con quinesina (KRP) . Las quinesinas están involucradas en una variedad de procesos biológicos celulares, incluyendo el transporte de organelos y vesículas, y el mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias KRP interactúan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas directamente, y parecen jugar un papel esencial durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas KRP mitóticas son de un interés particular para el desarrollo de compuestos terapéuticos contra el cáncer.

La proteína del huso de quinesina (KSP) (también conocida como Eg5, HsEg5, KNSL1, o KIF11) es una entre varias proteínas motoras de tipo quinesina que se localizan en el huso mitótico, y se sabe que son requeridas para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.

En 1995, se demostró que el consumo de KSP utilizando un anticuerpo dirigido contra el terminal C de KSP detiene las células HeLa en la mitosis con los arreglos de microtúbulos monoastrales (Blangy y colaboradores, Cell 83: 1159

- 1169, 1995) . Las mutaciones en los genes bimC y cut7, que se considera que son homólogos de la KSP, provocan una falla en la separación del centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos, A. P., y N. R. Morris, Cell 60: 1019 - 1027, 1990) y en Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature 347: 563 - 566, 1990) . El tratamiento de células con cualquier ATRA (ácido retinoico todo trans) , el cual reduce la expresión de KSP al nivel de la proteína, o el consumo de KSP, utilizando oligonucleótidos antisentido, reveló una inhibición significativa del crecimiento en las células de carcinoma pancreático DAN-G, indicando que la KSP puede estar involucrada en la acción antiproliferativa del ácido retinoico todo trans (Kaiser, A., y colaboradores, J. Biol. Chem. 274, 18925 - 189131, 1999) . En forma muy interesante, se demostró que la proteína quinasa relacionada con Xenopus laevis Aurora pEg2 se asocia y fosforila X1Eg5 (Giet, R., y colaboradores, J. Biol. Chem. 274: 15005 -15013, 1999) . Los sustratos potenciales de las quinasas relacionadas con Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las quinasas Aurora 1 y 2 son sobreexpresadas al nivel de la proteína y del ARN, y los genes se amplifican en los pacientes con cáncer de colon.

Se demostró que el primer inhibidor de molécula pequeña permeable de la célula para KSP, “monoastral”, detiene las células con husos monopolares sin afectar la polimerización de los microtúbulos, como lo hacen los compuestos quimioterapéuticos convencionales, tales como los taxanos y los alcaloides vinca (Mayer, T. U., y colaboradores, Science 286: 971 - 974, 1999) . Se identificó al monastrol como un inhibidor en las cribas basadas en el fenotipo, y se sugirió que este compuesto puede servir como guía para el desarrollo de los fármacos contra el cáncer. Se determinó que la inhibición no es competitiva con respecto a la interacción del trifosfato de adenosina con la KSP, y se encontró que es rápidamente reversible (DeBonis, S., y colaboradores, Biochemistr y 42: 338 - 349, 2003; Kapoor,

T. M., y colaboradores, J. Cell Biol. 150: 975 - 988, 2000) .

A la luz de la importancia de contar productos quimioterapéuticos mejorados, existe la necesidad de inhibidores de KSP que sean inhibidores efectivos in vivo de KSP y de las proteínas relacionadas con KSP. Anteriormente se han reportado algunos inhibidores de KSP. Por ejemplo, la publicación internacional WO 06/002236 y la PCT/US2006/031129 dan a conocer ciertas clases de compuestos indicados como inhibidores de KSP. Ispinesib (SB-715992) es un candidato clínico de Cytokinetics, que es indicada para actuar como un inhibidor de KSP. La presente invención proporciona nuevos inhibidores de KSP con actividades mejoradas, y se relaciona con el uso de estos inhibidores de KSP. Además, proporciona novedosos inhibidores de KSP que son efectivos contra las células cancerosas que son resistentes a otros agentes terapéuticos, tales como paclitaxel, debido a su expresión de la glicoproteína P que actúa como una bomba de flujo de salida.

La invención se relaciona con inhibidores de KSP para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor sólido o un cáncer hematológico en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula lI es:

en donde: R1c

se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, -CH (CH2) 2O (oxetan-3-ilo) y CCH3 (CH2) 2O (3-metiloxetan-3-ilo) ;

R2c es hidrógeno o metilo;

R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, y CN;

R19, R20 y R21 son cada uno independientemente H o acilo C1 - C10 opcionalmente sustituido;

R22 es haloalquilo C1 - C4; 15 p es un número entero de 1 a 3; y q es un número entero de 1 - 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula II, R1c se selecciona entre el grupo que consiste de etilo, isopropilo y t- butilo;

R2c es H; R15, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, y CN;

R16 es H o alquilo C1 - C4;

R19, R20 y R21 son cada uno independientemente H o acilo C1 - C10 opcionalmente sustituido;

R22 es haloalquilo C1 - C4;

p es 2; y q es 1. Estos compuestos también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.

Los compuestos de Fórmula II y Fórmula IIa - IIc (más abajo) son un subconjunto de los compuestos de Fórmula I, y se caracterizan por la presencia de un grupo hidroxilo libre o una versión de un profármaco de un grupo hidroxilo libre en la fracción acilo, es decir, en estos compuestos, R19 es H, o R19 es un grupo acilo que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar un compuesto en el que R19 es H. Los compuestos en los que R19 es un grupo acilo adecuados son profármacos que se hidrolizan fácilmente en el cuerpo para producir un compuesto en el que R19 es H. Los compuestos en los que R19 es H se ha encontrado que tienen sorprendentemente buena actividad para el tratamiento de ciertas condiciones tales como el cáncer de próstata, y son particularmente efectivos contra tumores en los que P-gp se expresa y en ciertos cánceres hematológicos. En particular, estos compuestos son efectivos contra los tumores resistentes a fármacos que expresan P-gp, un mecanismo de resistencia común, mientras que incluso compuestos muy similares sin el hidroxilo son mucho menos efectivos contra tales tumores resistentes a fármacos. Si bien es común que un hidroxilo libre sea una característica indeseable en un candidato a fármaco debido a problemas metabólicos tales como oxidación y glicosilación, se encontró sorprendentemente que los compuestos de Fórmula II o IIa, IIb o IIc, son más efectivos in vivo contra ciertos tumores que compuestos similares que no contienen un hidroxilo libre y que no se puede hidrolizar fácilmente para proporcionar un hidroxilo libre (R19 = H) . Su efectividad contra tumores resistentes a los fármacos hace que estos compuestos de Fórmula II sean particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.

En una realización adicional, la invención se refiere a inhibidores de KSP para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada de entre un tumor sólido o un cáncer hematológico en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) :

en donde: R1c

se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, -CH (CH2) 2O (oxetan-3-ilo) y CCH3 (CH2) 2O (3-metiloxetan-3-ilo) ; R2c es hidrógeno o metilo; 10 R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, y CN; R19, R20 y R21 son cada uno independientemente H o acilo C1 - C10 opcionalmente sustituido; R22 es haloalquilo C1 - C4; p es un número entero de 1 a 3; y 15 q es un número entero de 1 - 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R22 es fluorometilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde p es 2.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde q es 1.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde R2c y R15 son cada uno H.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R17 y R18 son cada uno halógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R19, R20 y R21 son cada uno H.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde R19 es H.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde R19 es acilo C1 - C10 opcionalmente 25 sustituido.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula llb: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula lla:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula llc:

(S) -N- ( (S) -3-amino-4-fluorobutiI) -N- ( (R) -1- (1bencil-4- (2, 5-difIuorofenil) -1H-imidazol-2-il) 2, 2-dimetiIpropiI) -2-hidroxipropanamida IIc

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, un tautómero de cualquiera de estos compuestos, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada de un tumor sólido y un cáncer hematológico en un mamífero.

14. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad proliferativa es un tumor sólido seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de pulmón, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de piel, carcinoma de colon, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado, carcinoma gástrico, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células escamosas, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) , carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y sarcomas.

15. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el carcinoma de mama es carcinoma de mama metastático.

16. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el tumor es un tumor resistente a múltiples fármacos.

17. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el tumor expresa un nivel elevado de glicoproteína P.

18. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad proliferativa es un cáncer hematológico seleccionado del grupo que consiste de linfoma de Hodgkin (LH) , linfoma no Hodgkin (LNH) , leucemia, leucemia mielógena, leucemia linfocítica, leucemia mielógena aguda (LMA) , leucemia mielógena crónica (LMC) , leucemia linfocítica aguda (LLA) , leucemia linfocítica crónica (LLC) , síndrome mielodisplásico (SMD) , leucemia de células peludas y mieloma múltiple.

19. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho cáncer hematológico es leucemia mielógena aguda.

20. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho cáncer hematológico es mieloma 15 múltiple.

21. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho uso comprende la administración de un segundo compuesto terapéutico contra el cáncer.

22. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho segundo compuesto terapéutico

contra el cáncer se selecciona de irinotecano, topotecano, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, 20 leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, rituximab, y nilotinib.