Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

y todos los estereoisómeros,

diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:**Fórmula**

en donde

Qb es CH o N; y

Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S≥O, S(≥O)2, C(≥O), (C≥O)N(R4), S(≥O)2N(R4), C≥N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)≥C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(≥O)t-, -(C≥O)O-, -(C≥NRa)N(R4)-, -(C≥NRa)-, N(C≥O)NR4NR5, N(C≥O)R4, N(C≥O)OR4, NS(≥O)2NR4NR5, NS(≥O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5;

R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo;

R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido; Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, o C(O)NR4R5; cada vez que aparecen R20 y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos.

Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) basados en pirrolidina y tiazolidina y a estos compuestos para usar en métodos para tratar la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2, así como la alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la homeostasis de la glucosa y complicaciones asociadas con la diabetes para inhibir la DPP-IV con dichos inhibidores de pirrolidina y tiazolidina amido cíclicos y ureido cíclicos.

Antecedentes de la invención La diabetes resulta de la aparición de uno más de diferentes factores causales, y se caracteriza por una elevación anormal en los niveles de glucosa en el plasma (hiperglucemia) . La hiperglucemia persistente o no controlada da lugar a una mayor probabilidad de morbosidad y mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la glucosa normalmente está asociada con cambios en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, o se debe a otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas.

Los pacientes aquejados de la diabetes mellitus de tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) , tienen, en especial, un mayor riesgo de padecer complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. El control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión es crítico en la gestión clínica y tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

Los productos terapéuticos actualmente disponibles para tratar la diabetes de tipo 2, aunque son eficaces, tienen limitaciones reconocidas. Los compuestos basados en sulfonilureas (p. ej., tolbutamida, glipizida, etc.) , que estimulan las células beta pancreáticas para secretar más insulina, están limitados por el desarrollo de tejidos resistentes a los inhibidores, que los convierten en ineficaces o inefectivos, inclusos con dosis altas. Por otra parte, los compuestos de biguanida, aumentan la sensibilidad a la insulina, para así producir la corrección de la hiperglucemia en alguna medida. Sin embargo, las biguanidas clínicamente usadas tales como la fenformina y metmorfina pueden inducir efectos secundarios tales como acidosis láctica, náuseas y diarrea.

Los compuestos de tipo glitazona más recientes (es decir, 5-benciltiazolidina-2, 4-dionas) aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo, dando como resultado la corrección parcial o completa de los niveles elevados en el plasma de glucosa sin la aparición de hipoglucemia. Las glitazonas usadas actualmente son agonistas del receptor activado por los proliferadores de peroxisomas (PPAR) , y se les atribuye la responsabilidad de la mejora en la sensibilización de insulina. Sin embargo, se sabe que se producen efectos secundarios graves (p. ej., toxicidad hepática) con algunas glitazonas tales como, por ejemplo, troglitazona. Los compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV (“DPP-IV”, “DPP-4” o “DP-IV”) también se están investigando como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y en particular de la diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, los documentos WO 97/40832, WO 98/19998, y patente de EE.UU. nº 5.939.560.

La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membrana que se encuentra en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T de la circulación (donde la enzima se conoce como CD-26) . Es responsable de la escisión metabólica de algunos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a una variedad de otros péptidos (p. ej. GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

La utilidad de los inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que la DPP-IV in vivo inactiva fácilmente el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP) . El GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postrasduccional de proglucagón en el intestino delgado. El GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de saciedad, y ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones del GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 2, y potencialmente la obesidad. Para apoyar esta reivindicación, la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. El GLP-1 (7-36) es degradado rápidamente in vivo y se ha mostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 de aproximadamente 1, 5 min) . Basándose en un estudio de ratones genéticamente criados con inactivación de DPP-IV y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DP-IV selectivos, se ha mostrado que la DPP-IV es una enzima degradante principal de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) es degradado por la DPP-IV de forma eficaz a GLP-1 (9-36) , que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico frente a GLP-1 (7-36) . Por lo tanto, la inhibición de la DPP-IV in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36) y servir para mejorar la afección diabética.

GLP-1 y GIP son incretinas que son producidas tras la ingestión de alimento, y que estimulan la producción de insulina. La inhibición de la DPP-IV produce una menor inactivación de las incretinas, lo que a su vez, da como resultado un aumento de su eficacia en la estimulación de la producción pancreática de insulina. Por lo tanto, la

inhibición de la DPP-IV da como resultado un aumento del nivel de insulina en el suero. Puesto que las incretinas son producidas tras el consumo de alimento solo, no se espera que la inhibición de la DPP-IV aumente los niveles de insulina cuando no es necesario, previniendo de esta forma la disminución excesiva del azúcar en la sangre (hipoglucemia) . Por lo tanto, la inhibición de la DPP-IV se espera que aumente los niveles de insulina sin aumentar

el riesgo de hipoglucemia, disminuyendo de esta forma los efectos secundarios perjudiciales asociados con los secretagogos de insulina actualmente usados. Aunque los inhibidores de la DPP-IV no se han estudiado exhaustivamente como productos terapéuticos para enfermedades distintas de la diabetes, se espera que tengan otras potenciales utilidades terapéuticas.

Se conocen inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) , por ejemplo, de los documentos WO 03/037327, WO

2005/033099, JP 2004-002367 y WO 2004/110436, para el tratamiento de enfermedades mediadas por la DPP-IV, tales como la diabetes.

Estos documentos describen en particular moléculas que contienen un heterociclo tricíclico condensado unido a grupos cíclicos de 5 miembros que contienen nitrógeno, por una cadena que contiene un acetil-amino.

Jiaang W-T et al, “Novel isoindoline compounds for potent and selective inhibition of prolyl dipeptidase DPP8”,

Bioorganic & medicinal chemistr y letters, Oxford, GB, Vol. 15, No. 3, 1 Februar y 2005, p. 687-691, describen derivados de isoquinolina e isonindolina como otros inhibidores de dipeptidil peptidasa.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a una clase de inhibidores basados en pirrolidina de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) . En particular, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que inhiben la DPP-IV de tipo pirrolidina y tiazolidona (“inhibidores de DPP-IV”) .

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) :

A-B-D (I)

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:

B es:

en donde Qb es CH o N; y

Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S (=O) 2, C (=O) , (C=O) N (R4) , S (=O) 2N (R4) , C=N-OR4, -C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4) =C (R5) -, -C (R4R5) NR4-, -C (R4R5) O-, -C (R4R5) S (=O) t-, - (C=O) O-, - (C=NRa) N (R4) -, - (C=NRa) -, N (C=O) NR4 NR5, N (C=O) R4, N (C=O) OR4, NS (=O) 2NR4 NR5, NS (=O) 2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) : A-B-D (I)

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos; en donde A es:

y D es:

en donde Qb es CH o N; y

Y es divalente y es: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S (=O) 2, C (=O) , (C=O) N (R4) , S (=O) 2N (R4) , C=N-OR4, -C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) C (R4R5) -, -C (R4) =C (R5) -, -C (R4R5) NR4-, -C (R4R5) O-, -C (R4R5) S (=O) t-, - (C=O) O-, - (C=NRa) N (R4) -, - (C=NRa) -, N (C=O) NR4NR5, N (C=O) R4, N (C=O) OR4, NS (=O) 2NR4NR5, NS (=O) 2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R1 y R2 son cada uno independientemente -F, -CI, o -CONR4R5;

R3 es -CONR4R5, tetrazolilo u oxadiazonolilo;

R4 y R5 son cada uno independientemente -H o alquilo o cuando se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S o NR50, el anillo de 3 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido;

Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo, halogenoalquilo, S (O) tNR4R5, S (O) tR4, C (O) OR4, C (O) R4, o C (O) NR4R5; cada vez que aparecen R20 y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

R50

es, cada vez que aparece, R20, CN, NO2, S (O) tNR20R21, S (O) tR20, C (O) OR20, C (O) R20C (=NRa) NR20R21, C (=NR20) NR21Ra, C (=NOR20) R21 o C (O) NR20R21;

cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S (O) tR4, SO3H, OC (O) R4, OC (O) NR4R5, NR4C (O) R5, NR4CO2R5, alquil- (C0-C6) -C (=NRa) NHR4, alquil- (C0-C6) -C (=NR4) NHRa, alquil- (C0-C6) -NR4C (=NR4) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) -NH-CN, O-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4-alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) NR4-C (O) R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

R9 es H o alquilo C1-6;

R10 es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S (O) tR4, SO3H, OC (O) R4, OC (O) NR4R5, NR4C (O) R5, NR4CO2R5, alquilo- (C0-C6) -C (=NRa) NHR4, alquil- (C0-C6) -C (=NR4) NHRa, alquil (C0-C6) -NR4C (=NR4) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) -NH-CN, O-alquil (C0-C6) -C (O) NR4R5, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4-alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2R4, hidrógeno, B (OH) 2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

R11

y R12 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S (O) tR4, SO3H, OC (O) R4, OC (O) NR4R5, NR4C (O) R5, NR4CO2R5, alquil- (C0-C6) C (=NRa) NHR4, alquil- (C0-C6) -C (=NR4) NHRa, alquil- (C0-C6) -NR4C (=NR4) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) -NH-CN, O-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, S (O) t-alquil (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4-alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4

SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

Qa es CH o N; U es -C (O) -, -C (=NR4) -, - (CR4R5-) p, NR50, S (=O) 2, C (=O) , (C=O) N (R4) , N (R4) (C=O) , S (=O) 2N (R4) , N (R4) S (=O) 2, C=N- OR4, -C (R4) =C (R5) -, -C (R4R5) PNR50-, N (R50) C (R4R5) p-, -O-C (R4R5) -, -C (R4R5) S (=O) t, - (C=O) O-, - (C=NRa) N (R4) -,

- (C=NRa) -, N (C=O) NR4NR5, N (C=O) R4, N (C=O) OR4, NS (=O) 2NR4NR5, NS (=O) 2R4, o un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo o anillo heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; W es -CH2-, -S-, -CHF- o -CF2-; Z es C; m es 1, o 2; n es 0, 1, o 2; p es de 0 a 6; q es de 0 a 6; y t es 0, 1, o 2, seleccionándose el uno o más sustituyentes de los grupos opcionalmente sustituidos, independientemente de: alquilo C1-4;

alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4; CF3; halógeno; OH; O- (alquilo C1-4) ; OCH2F; OCHF2; OCF3; COCF3; OC (O) - (alquilo C1-4) ; OC (O) NH- (alquilo C1-4) ; OC (O) N (alquilo C1-4) 2; OC (S) NH- (alquilo C1-4) ;

OC (S) N (alquilo C1-4) 2; ONO2; SH; S- (alquilo C1-4) ;

S (O) - (alquilo C1-4) ;

S (O) 2- (alquilo C1-4) ;

SC (O) - (alquilo C1-4) ;

SC (O) O- (alquilo C1-4) ; NH2; N (H) - (alquilo C1-4) ; N (alquilo C1-4) 2; N (H) C (O) - (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (O) - (alquilo C1-4) ; N (H) C (O) -CF3; N (CH3) C (O) -CF3; N (H) C (S) - (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (S) - (alquilo C1-4) ; N (H) S (O) 2- (alquilo C1-4) ; N (H) C (O) NH2; N (H) C (O) NH- (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (O) NH- (alquilo C1-4) ; N (H) C (O) N (alquilo C1-4) 2; N (CH3) C (O) N (alquilo C1-4) 2; N (H) S (O) 2NH2) ; N (H) S (O) 2NH- (alquilo C1-4) ; N (CH3) S (O) 2NH- (alquilo C1-4) ; N (H) S (O) 2N (alquilo C1-4) 2; N (CH3) S (O) 2N (alquilo C1-4) 2; N (H) C (O) O- (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (O) O- (alquilo C1-4) ; N (H) S (O) 2O- (alquilo C1-4) ; N (CH3) S (O) 2O- (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (S) NH- (alquilo C1-4) ; N (CH3) C (S) N (alquilo C1-4) 2; N (CH3) C (S) O- (alquilo C1-4) ; N (H) C (S) NH2; NO2; CO2H; CO2- (alquilo C1-4) ; C (O) N (H) OH; C (O) N (CH3) OH; C (O) N (CH3) OH; C (O) N (CH3) O- (alquilo C1-4) ; C (O) N (H) - (alquilo C1-4) ;

C (O) N (alquilo C1-4) 2; C (S) N (H) - (alquilo C1-4) ; C (S) N (alquilo C1-4) 2; C (NH) N (H) - (alquilo C1-4) ; C (NH) N (alquilo C1-4) 2;

C (NCH3) N (H) - (alquilo C1-4) ;

C (NCH3) N (alquilo C1-4) 2;

C (O) - (alquilo C1-4) ;

C (NH) - (alquilo C1-4) ; C (NCH3) - (alquilo C1-4) ; C (NOH) - (alquilo C1-4) ; C (NOCH3) - (alquilo C1-4) ; CN; CHO; CH2OH; CH2O- (alquilo C1-4) ; CH2NH2; CH2N (H) - (alquilo C1-4) ;

CH2N (alquilo C1-4) 2; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterociclilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R20

cada vez que aparecen y R21 son cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

R50, cada vez que aparece, se selecciona del grupo que consiste en R4 opcionalmente sustituido o no sustituido, CN, NO2, S (O) tNR20R21, S (O) tR20, C (O) OR20, C (O) R20, C (=NRa) NR20R21, C (=NR20) NR21Ra, C (=NOR20) R21 o C (O) NR20R21;

cada vez que aparecen R7 y R8 son cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S (O) tR4, SO3H, OC (O) R4, OC (O) NR4R5, NR4C (O) R5, NR4CO2R5, alquil- (C0-C6) -C (=NRa) NHR4, alquil- (C0-C6) -C (=NR4) NHRa, alquil- (C0-C6) -NR4C (=NR4) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) -NH-CN, O-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) OR4, S (O) t-alquil- (C0-C6) -C (O) NR4R5, alquil- (C0-C6) -C (O) NR4-alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4R5, alquil- (C0-C6) NR4-C (O) R5, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) OR4, alquil- (C0-C6) -NR4-C (O) -NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2NR4R5, alquil- (C0-C6) -NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo,

heterocicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo están todos opcionalmente sustituidos;

R9 es -H o alquilo C1-6;

R10 es -H o -CN U es -CH2 o -C (O) -; W es -CH2-, -S- o -CF2- Y es -CH2-CH2-;

m es 1, 2; n es 0, 1, o 2; p es 0, 1 o 2; q es de 0 a 6; y t es 0, 1, o 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: B es de estructura (b) ; Qb es CH; U es (-CH2-) p; p es 1;

R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo; y R9 es H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: B es de estructura (b) , (c) o (d) ; Qa es N;

U es (-CH2-) p; y p es de 1 a 3 y q es 2.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: Y es -CH2-CH2-; y B es de estructura (a) o (b) .

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R10 es -CN.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y 30 todos los polimorfos.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la siguiente fórmula:

y todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, mezclas racémicas y sus sales farmacéuticamente aceptables y todos los polimorfos.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.

23. La composición de la reivindicación 22, en donde el compuesto de fórmula (I) es:

24. La composición de la reivindicación 22 o 23, que además comprende uno o más fármacos adicionales.

25. La composición de la reivindicación 24, que además comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, troglitazona, pioglitazona, edaglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, tesaglitazar, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, metformina, fenformina, exenatida, acetato 15 de pramlintida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, meglitinida, repaglinida, acarbosa, miglitol, lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, colestiramina, colestipol, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico, beta-sitosterol, ezetimiba, avasimiba, probucol, GW-501516, fenfluramina, dexfenfluramina, fentemina, sibutramina, orlistat, aspirina, azalfidina, azalfidina, enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril, losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, eprosartán, neprilisina,

tegaserod, cisaprida, norcisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, buspirona, cilansetrón, ramosetrón, azasetrón, ondansetrón, EPO, rimonabant SLV-319, MCC-555 y KRP-297.

26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso para tratar enfermedades mediadas por la DPP-IV.

27. El compuesto para usar según la reivindicación 26, en donde el compuesto se usa para inhibir la escisión enzimática de la post-prolina por la DPP-IV, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II (tipo 2) , hiperglucemia, tolerancia a la glucosa baja, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis, reestenosis vascular, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, afecciones inflamatorias, pancreatitis, obesidad abdominal, trastornos renales, enfermedad neurodegenerativa, ansiedad, neurosis por ansiedad, trastorno de depresión mayor, abuso de fármacos, adicción al alcohol, diabetes de tipo 1, retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, glaucoma, glomeruloesclerosis, ulceraciones del pie y colitis ulcerosa, síndrome X, motilidad gastrointestinal alterada, anorexia nerviosa, hiperandrogenismo ovárico, síndrome del ovario poliquístico, deficiencia de la hormona del crecimiento, fragilidad en el envejecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, invasión tumoral y metástasis, hipertrofia prostática benigna, gingivitis, hipertensión, osteoporosis, lesión intestinal, inmunosupresión, infección por VIH, hematopoyesis, hipertrofia prostática benigna (HPB) , y motilidad de los espermatozoides/anticoncepción masculina.

28. Compuesto para usar según la reivindicación 27, para usar para tratar la diabetes de tipo 2.

29. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad cardiaca temprana, enfermedades o daños cardiovasculares tempranos, enfermedades o daños renales, insuficiencia cardíaca y enfermedades asociadas con la insuficiencia cardíaca.

30. El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades o daños cardiovasculares, hipertrofia cardiaca, remodelación cardíaca después de un infarto de miocardio, congestión pulmonar, fibrosis cardiaca en miocardiopatía dilatada o hipertrófica, miocardiopatía, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, hipertrofia mesangial, miocardiopatía diabética, hipertrofia del ventrículo izquierdo o derecho, arritmias, trastornos del ritmo cardíaco, síncope, angina de pecho, reoclusión en derivación cardíaca, claudicación intermitente, disfunción diastólica, disfunción sistólica, miopatía diabética, prevención de accidente cerebrovascular en la insuficiencia cardíaca congestiva, engrosamiento hipertrófico en la media en arterias y/o de grandes vasos, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, arteriosclerosis, aterosclerosis en pacientes mamíferos con hipertensión de la diabetes, y combinaciones de los mismos.

31. El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedades o daños renales, hiperfiltración renal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial, y combinaciones de los mismos.

32. El compuesto para usar según la reivindicación 29, en donde dicha afección es la insuficiencia cardíaca para tratar como secundaria a la miocardiopatía dilatada idiopática y/o enfermedad isquémica coronaria.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativas, trastornos cognitivos y para mejorar la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje.

34. El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde el trastorno neurodegnerativo se selecciona del grupo que consiste en demencia, demencia senil, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, demencia relacionada con Alzheimer, coreas de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesias, manía, enfermedad de Parkinson, síndrome de Steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, traumatismo nervioso y cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral I con amiloidosis, inflamación cerebral, ataxia de Friedrich, trastornos de confusión aguda, trastornos de confusión agudos con necrocitosis apoptótica, esclerosis lateral amiotrófica, glaucoma, enfermedad de Alzheimer 1, y combinaciones de los mismos.

35. El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde dichos trastornos cognitivos se seleccionan del grupo que consiste en deficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia, deterioro de la memoria inducida por la edad, deficiencias cognitivas asociadas con la psicosis, deterioro cognitivo asociado con la diabetes, deficiencias cognitivas asociadas con el post-accidente cerebrovascular, defectos de memoria asociados con la hipoxia, deficiencias cognitivas y de atención asociadas con demencia senil, trastornos de deficiencia de atención, problemas de memoria asociados con deterioro cognitivo leve, función cognitiva deteriorada asociado con demencia vascular, problemas cognitivos asociados con tumores cerebrales, enfermedad de Pick, deficiencias cognitivas debidas al autismo, deficiencias cognitivas después de terapia electroconvulsiva, deficiencias cognitivas asociadas con lesión cerebral por traumatismo, trastornos amnésicos, delirios, deficiencia de vitaminas, demencias, función cognitiva deteriorada asociado con la enfermedad de Parkinson, trastornos de déficit de atención, y combinaciones de los mismos.

36. El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde la prevención del deterioro de la memoria es como resultado de una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, SIDA, lesión cerebral, aneurisma cerebral,

epilepsia, accidente cerebrovascular, exposición tóxica, retraso mental en niños, enfermedad de Huntington, y combinaciones de los mismos.

37. El compuesto para usar según la reivindicación 33, en donde dicha mejora de la memoria comprende mejorar la velocidad y potencial de aprendizaje en los contextos educativos y de rehabilitación.

38. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en estimular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tiene o tiene riesgo de tener cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de células basales, incluyendo cánceres del tracto binario, vejiga, sistema urinario, hueso, cerebro, de mama, de cuello uterino, endometrial, ovárico, de útero, coriocarcinoma, sistema nervioso central, cánceres de colon y rectal, cáncer de tejido conectivo, cáncer del sistema digestivo, esófago, gástrico, estómago, laringe, hígado, pancreático, colorrectal, cánceres renales; cánceres del sistema urinario; cánceres de los ojos, cabeza y cuello, cavidad oral, piel, próstata; cánceres de las vías biliares, testicular, de tiroides; neoplasia intraepitelial, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide crónica; y otros cánceres del sistema respiratorio, de pulmón, de pulmón de células pequeñas, pulmón de células no pequeñas; linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; melanoma, mieloma, neuroblastoma, retinoblastoma, fibrosarcoma (sarcoma óseo o de tejido conectivo) , rabdomiosarcoma; y otros cánceres, incluyendo afecciones neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, liposarcoma, carcinomas de células basales, y combinaciones de los mismos.

39. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada de enfermedades inflamatorias crónicas seleccionadas del grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, alergias, asma, y combinaciones de los mismos.

40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada de dolor, dolor neuropático, dolor reumatoide, dolor de osteoartritis, complementos de anestesia en pacientes mamíferos que se someten cirugía, dolor crónico en el cáncer avanzado, tratamiento de la diarrea refractaria, dolor biliar causado por cálculos biliares, y combinaciones de los mismos.

41. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección que implica pacientes mamíferos que se someten a trasplante de islotes/páncreas, seleccionada del grupo que consiste en prevenir o retrasar el rechazo de trasplante, o rechazo de aloinjerto en trasplante, para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 1, y para mejorar la función pancreática aumentando el número y tamaño de células beta pancreáticas, y combinaciones de los mismos.

42. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección que implica pacientes mamíferos, seleccionada de acné, trastornos de la piel, escleroderma, micosis, ansiedad, neurosis de ansiedad, trastorno de depresión mayor, abuso de fármacos, adicción al alcohol, insomnio, fatiga crónica, apnea del sueño; anorexia nerviosa; epilepsia; migraña; encefalomielitis; osteoartritis, osteoporosis, osteoporosis inducida por calcitonina; disfunción sexual masculina y femenina, infertilidad; diabetes tipo 1; inmunosupresión, infección por el VIH; hematopoyesis, anemia; para la reducción de peso, y combinaciones de los mismos.

43. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) infecciones bacterianas seleccionadas del grupo que consiste en Escherichia coli, Staphylococcus, Streptoococcus, Pseudomonas, infección por Clostridium difficile, Legionella, Pneumococcus, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Neisseria, Shigella, Salmonella, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Spirillum, Treponema, Actinomyces, Borrelia, Cor y nebacterium, Nocardia, Gardnerella, Campylobacter, Spirochaeta, Proteus, Bacteriodes, Helicobacter pylori, e infección por ántrax; (ii) infección micobacteriana seleccionada del grupo que consiste en tuberculosis y lepra; (iii) infecciones víricas seleccionadas del grupo que consiste en VIH, virus del Herpes simple 1, virus del Herpes simple 2, citomegalovirus, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus Epstein Barr, rotavirus, adenovirus, virus influenza A, virus respiratorio sincitial, virus de la varicela-zoster, viruela, viruela del mono y SARS;

(iv) infecciones fúngicas seleccionadas del grupo que consiste en candidiasis, tiña, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis, aspergilosis, cromomicosis, infecciones por micetoma, pseudalesqueriasis, infección por tiña versicolor; (v) infecciones parasitarias seleccionadas del grupo que consiste en amebiasis, Tr y panosoma cruzi, Fascioliasis, Leishmaniasis, Plasmodium, oncocercosis, Paragonimiasis, Tr y panosoma brucei, Pneumocystis, Trichomonas vaginalis, Taenia, Hymenolepsis, Echinococcus, esquistosomiasis, neurocisticercosis, Necator americanus y Trichuris trichuria, y combinaciones de los mismos.