Inhibidores de cinasa de tipo Polo.

Compuesto de fórmula

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-3), y alquenilo (C2-3);

R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-10) y cicloalquilo (C3-12);

m se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 y 5;

al menos un R17 es fluoro y cada uno de los otros R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carbamoiloxilo, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, carboxiamino, ureido, imino, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-3), tiocarbonilalquilo (C1-3), sulfonilalquilo (C1-3), sulfinilalquilo (C1-3), azaalquilo (C1-10), iminoalquilo (C1-3), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), arilalquilo (C1-10), heteroarilalquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10), ariloxilo (C4-12), heteroariloxilo (C1-10), carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-10), tiocarbonilalquilo (C1-10), sulfonilalquilo (C1-10), sulfinilalquilo (C1-10), azaalquilo (C1-10), iminoalquilo (C1-10), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10), arilalquilo (C1-10), heteroaril (C1-10)-alquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B; y el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10), ariloxilo (C4-12), heteroariloxilo (C1-10), carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo (C1-10), hidroxiloalquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-10), tiocarbonilalquilo (C1-10), sulfonilalquilo (C1-10), sulfinilalquilo (C1-10), azaalquilo (C1-10); iminoalquilo (C1-10), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)- alquilo (C1-10), arilalquilo (C1-10), heteroaril (C1-10)-alquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)- alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4- 12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12).

Inhibidores de cinasa de tipo Polo Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir cinasas, así como a composiciones de materia, a kits y a artículos de fabricación que comprenden estos compuestos. La invención también se refiere a compuestos según la presente invención para su uso como medicamentos. Además, en el presente documento se describen métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios útiles en tales métodos. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de cinasa de tipo Polo (PLK), a composiciones de materia y a kits y a artículos de fabricación que comprenden estos compuestos. En el presente documento se describen métodos para inhibir PLK, y métodos y productos intermedios útiles para preparar los inhibidores.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a inhibidores de enzimas que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que se unen a nucleótidos de ATP/GTP, a composiciones que comprenden los inhibidores y a métodos de uso de los inhibidores y composiciones de inhibidores.

Muchos estados patológicos se caracterizan por proliferación y diferenciación no controlada de células. Estos estados patológicos abarcan una variedad de tipos de células y enfermedades tales como cáncer, aterosclerosis, reestenosis y psoriasis. Se ha implicado a la señalización no controlada debida a un control defectuoso de la fosforilación de proteínas en varias enfermedades y estados de enfermedad, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y estados del sistema inmunitario, enfermedades y estados del sistema nervioso central (SNC), enfermedad cardiovascular, dermatología, y angiogénesis.

Los inhibidores y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o modular una enfermedad en la que pueden estar implicadas fosforil transferasas, incluyendo cinasas, síntomas de tal enfermedad o el efecto de otros acontecimientos fisiológicos medidos por fosforil transferasas, incluyendo cinasas.

Las fosforil transferasas son una familia grande de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo de un sustrato a otro. Según las convenciones expuestas por el Comité de Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology) (IUBMB) las enzimas de este tipo tienen números de la Comisión de Enzimas (Enzyme Commission) (EC) que comienzan con 2.7.-.- (véase, Bairoch A., The ENZYME database en Nucleic Acids Res. 28:24-35 (2)). Las cinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de fosforilo. Las proteína cinasas constituyen la subfamilia más grande fosforil transferasas relacionadas estructuralmente y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA). Se cree que las proteína cinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico de 25-3 aminoácidos similar. Las proteína cinasas pueden clasificarse en familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, histidina, etc.). Se han identificado motivos de secuencia de proteína cinasas que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (véase, por ejemplo, Hanks, S.K.; Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Kinghton et al., Science, 253:47-414 (1991); Hiles etai, Cell 7:419-429 (1992); Kunz etai, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las lípido cinasas (por ejemplo PI3K) constituyen un grupo separado de cinasas con similitud estructural a proteína cinasas.

Las proteína y lípido cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero sin limitarse a, proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, acontecimientos del ciclo celular, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a dianas tales como proteínas o lípidos. Los acontecimientos de fosforilación catalizados por cinasas actúan como interruptores de activación/desactivación moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), acontecimientos del ciclo celular, estreses del entorno o nutñcionales, etc. Las proteína y lípido cinasas pueden funcionar en rutas de señalización para activar o inactivar, o modular la actividad (o bien directa o bien indirectamente) de las dianas. Estas dianas pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras, receptores, proteínas del citoesqueleto, bombas o canales iónicos o factores de transcripción. El interés inicial en proteína cinasas como dianas farmacológicas se vio estimulado por los hallazgos de que muchos oncogenes virales codifican para proteína cinasas celulares modificadas estructuralmente con actividad enzimática constitutiva. Estos hallazgos apuntaban a la posible implicación de proteína cinasas relacionadas con oncogenes en trastornos proliferativos en seres humanos. Posteriormente, se ha implicado a la actividad proteína cinasa desregulada, que resulta de una variedad de mecanismos más sutiles, en la fisiopatología de varios trastornos importantes en seres humanos incluyendo, por

ejemplo, cáncer, estados del SNC y enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. El desarrollo de inhibidores de proteína cinasas selectivos que puedan bloquear las patologías de la enfermedad y/o los síntomas que resultan de la actividad proteína cinasa aberrante ha generado por tanto mucho interés.

El cáncer resulta de la desregulación de los procesos normales que controlan la división, diferenciación celulares y la muerte celular apoptótica. Las proteína cinasas desempeñan un papel crítico en estos procesos reguladores. Una lista no limitativa parcial de tales cinasas incluye ab1, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, Akt, bcr-abl, B1k, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, Flt-4, Flit-1, FER, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PLK, PYK2, Ros, Tiel, Tie2, Trk, Yes y Zap7. En la biología de mamíferos, tales proteína cinasas comprenden rutas de señalización de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK). Las rutas de señalización de MAPK se activan de manera inapropiada por una variedad de mecanismos asociados a enfermedad comunes tales como mutación de genes ras y desregulación de receptores de factores de crecimiento (Magnuson et al., Seminars in Cáncer Biology 5:247-252 (1994)). Por tanto, la inhibición de proteína cinasas es un objeto de la presente invención.

Las cinasas de tipo Polo (PLK incluyendo PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4) son serina/treonina proteína cinasas que se han implicado en cáncer en seres humanos, tal como tumor de colon, de mama y otros tumores sólidos. Se cree que las cinasas de tipo Polo (también denominadas PLK) están implicadas en acontecimientos de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, PLK1 puede desempeñar un papel en el control de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La falta de regulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anomalías. En tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que las PLK se sobreexpresan (véase, Barr et al en Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 429 (24); van Vugt et al en Ocogene, 24: 2844 (25)). Se ha notificado recientemente PLK1 como una molécula candidata atractiva para terapia tumoral dirigida (véase Takai etalen Oncogene, 24:287 (25); Mclnnes etalen Current Topics in Med. Chem., 5:181 (25)).

Hay una necesidad continuada de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteína cinasas, específicamente, pero sin limitarse a, cinasa de tipo Polo (PLK), son dianas especialmente atractivas para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su importante papel en trastornos hiperproliferativos; cáncer (por ejemplo, tumores sólidos, leucemias, linfomas, cánceres de pulmón de células no pequeñas y carcinomas esofágicos); enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (por ejemplo, psoriasis, alopecia; esclerosis múltiple; colitis, artritis,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-3), y alquenilo (C2-3);

R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Cmo) y cicloalquilo (C3-12); m se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5;

al menos un R17 es fluoro y cada uno de los otros R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carbamoiloxilo, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Cmo), sulfonamido, carboxiamino, ureido, imino, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cmo), haloalquilo (Cmo), hidroxialquilo (Cmo), carbonilalquilo (C1-3), tiocarbonilalquilo (C1-3), sulfonilalquilo (C1.3), sulfinilalquilo (C1.3), azaalquilo (Cmo), iminoalquilo (C1-3), cicloalquil (C3-i2)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-i2)-alquilo (C1.5), arilalquilo (Cmo), heteroarilalquilo (C1-5), bicicloaril (Cg-^j-alquilo (C1.5), heterobicicloaril (Cs-i2)-alquilo (C1.5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3.12), bicicloalqullo (C9-12),

heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (Cmo), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (Cmo), ariloxilo (C4-12), heteroariloxilo (Cmo), carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Cmo), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cmo), haloalquilo (Cmo), hidroxialquilo (Cmo), carbonilalquilo (Cmo), tiocarbonilalquilo (Cmo), sulfonilalquilo (Cmo), sulfinilalquilo (Cmo), azaalquilo (Cmo), iminoalquilo (Cmo), cicloalquil (C3-i2)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-i2)-alquilo (Cmo), arilalquilo (Cmo), heteroaril (Ci_io)-alquilo (C1.5), bicicloaril (Cg-i2)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (Cs-i2)-alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12),

heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4.12), heteroarilo (Cmo), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B; y el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (Cmo), ariloxilo (C4-12), heteroariloxilo (Cmo), carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Cmo), sulfonamido, ¡mino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cmo), haloalquilo (Cmo), hidroxiloalquilo (Cmo), carbonilalquilo (Cmo), tiocarbonilalquilo (Cmo), sulfonilalquilo (Cmo), sulfinilalquilo (Cmo), azaalquilo (Cmo); iminoalquilo (Cmo), cicloalquil (C3-i2)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)- alquilo (Cmo), arilalquilo (Cmo), heteroaril (Ci-io)-alquilo (C1-5), bicicloaril (C9-i2)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)- alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3.12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4- 12), heteroarilo (Cmo), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12).

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es metilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R5 es fluoro.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos un R17 es metoxilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-fluoro-N-(1-

metilpiperidin-4-il)benzamida;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(1-

metilpiperidin-4-¡l)benzam¡da;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1 -(2- (dimet¡lamino)acetil)piperid¡n-4-il)-2-fluoro-5-metoxibenzamida;

(R)-4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metoxi-N-(piper¡din-3-¡l)benzamida;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(1 - (2-h¡drox¡et¡l)p¡peridin-4-il)-5-metoxibenzamida;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-fluoro-5- metoxi-N-(1-metilp¡pendin-4-il)benzam¡da;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-3-

metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;

N-(azetid¡n-3-¡l)-4-(9-ciclopent¡l-7,7-d¡fluoro-5-met¡l-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[4,5-b][1,4]diazepin-2- ¡lamino)-2-fluoro-5-metoxibenzam¡da;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-

etilazetidin-3-il)-2-fluoro-5-metoxibenzamida;

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(1- isoprop¡lazet¡d¡n-3-¡l)-5-metoxibenzamida; y

4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(1-

ciclopentilazetidin-3-il)-2-fluoro-5-metoxibenzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos mencionados anteriormente.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.

1. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, mucositis y alopecia inducida por agentes quimioterápicos, enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, enfermedades nefrológicas, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de la piel y enfermedad ósea.