Indazoles sustituidos con oxazol como inhibidores de PI3-cinasas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6,

cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -NHSO2R5, o

piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo C1-6, -OR6, halo y -NHSO2R7;

R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, están unidos para formar un heterociclilo de 6 o 7 miembros en el que el heterociclilo de 6 o 7 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo adicional de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-6;

R4 es hidrógeno o metilo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y

R5 y R7 son cada uno de forma independiente, alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo;

o una sal del mismo.

Indazoles sustituidos con oxazol como inhibidores de PI3-cinasas Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos que son inhibidores de la actividad cinasa, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. Más específicamente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de la familia de la fosfoinosítido 3OH cinasa (en lo sucesivo, PI3-cinasas), por ejemplo, PI3K6, PI3Ka, PI3K(3 y/o PI3Ky. Los compuestos que son inhibidores de la actividad o la función de las PI3-cinasas pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como enfermedades respiratorias, incluidas asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI); infecciones víricas incluyendo las infecciones víricas del tracto respiratorio y la exacerbación vírica de enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC; infecciones respiratorias no víricas, incluyendo la aspergilosis y la leishmaniasis; enfermedades alérgicas, incluyendo la rinitis alérgica y la dermatitis atópica; enfermedades autoinmunitarias, incluyendo la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares, incluyendo la trombosis y la aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; insuficiencia multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de transplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor, incluyendo el dolor asociado con la artritis reumatoide o con la osteoartritis, dolor lumbar, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central.

Antecedentes de la invención

Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que se pueden enumerar en una diversidad de vías de transducción de señal. En relación con la función y la regulación de las enzimas efectoras en las vías de señalización de fosfolípidos, las PI3-cinasas de clase I (p. ej., la PI3Kdelta) generan segundos mensajeros a partir de los grupos de fosfolípidos de la membrana. Las PI3K de clase I convierten al fosfolípido PI(4,5)P2 de la membrana en PI(3,4,5)P3, que funciona como segundo mensajero. Pl y PI(4)P son también sustratos de la PI3K y se pueden fosforilar y convertir en PI3P y PI(3,4)P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos se pueden convertir en otros fosfoinosítidos mediante fosfatasas específicas de 5 y específicas de 3. Por tanto, la actividad enzimática de PI3K tiene como resultado, directa o indirectamente, la generación de dos subtipos de 3- fosfoinosítido que funcionan como segundos mensajeros en las vías de transducción de señal intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22(7) pág. 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck y co/.; Chem. Rev. 11(8) pág. 2365-8 (21) de Leslie y col.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (21) de Katso y col.] y Cell. Mol. Life Sci. 59(5) pág. 761-79 (22) de Toker). Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamíferos, divididas en tres clases principales (I, II y III) sobre la base de la homología de secuencia, estructura, parejas de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (Pl), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI(3,4)P2 y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3, respectivamente. Las PI3K de clase II pueden fosforilar Pl y PI4P. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar el Pl (Vanhaesebroeck y col. (1997), en lo que antecede; Vanhaesebroeck y col. Exp. Cell Res. 253(1) pág. 239-54 (1999); y Leslie y col. (21), en lo que antecede).

La PI3K de clase I es un heterodímero compuesto por una subunidad catalítica p11 y una subunidad reguladora y la familia se divide después en enzimas de clase la y de clase Ib sobre la base de las parejas reguladoras y el mecanismo de regulación. Las enzimas de clase la constan de tres subunidades catalíticas distintas (p11a, p11(3 y p115) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p5a, p85(3 y p55y), con todas las subunidades catalíticas siendo capaces de interaccionar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3K de clase la generalmente se activan en respuesta al factor de crecimiento- estimulación de las tirosina cinasas del receptor, mediante la interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos específicos de fosfotirosina del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS- 1. Las GTPasas pequeñas (ras, como ejemplo) también están implicadas en la activación de la PI3K junto con la activación de la tirosina cinasa del receptor. Tanto p11a como pl 1(3 se expresan de forma constitutiva en todos los tipos celulares, mientras que la expresión de p115 está más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la enzima de clase Ib sencilla consta de una subunidad catalítica p11y que interacciona con una unidad reguladora p11. Además, la enzima de clase Ib se activa en respuesta a sistemas de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a los leucocitos.

Esquema A: Conversión de PI(4,5)P2 a PI(3,4,5)P3

PtdIns(4,5)P2

Como se ¡lustra en el esquema A anterior, las fosfolnosítldo 3-clnasas (PI3K) fosforilan el grupo hidroxilo del tercer carbono del anillo ¡nositol. La fosforilación de fosfolnosítldos para generar Ptdlns(3,4,5)P3, Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(3)P produce segundos mensajeros para una diversidad de vías de transducclón de la señal, incluidos los esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño celular, la supervivencia celular, la apoptosis, la adhesión, la motilidad celular, la migración celular, la quimiotaxis, la invasión, el reordenamlento citoesquelético, los cambios de forma de las células, el tráfico de vesículas y la vía metabóllca (Katso y col. (21), en lo que antecede; y Mol. Med. Today 6(9) pág. 347-57 (2) de Stein y col.).

Iniclalmente la actividad de las PI3-clnasas responsables de generar estos productos de señalización fosforllados se identificó como estando asociada con oncoproteínas víricas y tirosinas cinasas de receptores de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el grupo 3-hidroxilo del anillo ¡nositol (Panayotou y col. Trends Cell Biol. 2 pág. 358-6 (1992)). No obstante, en estudios bioquímicos más recientes se ha revelado que las PI3-cinasas de clase I (p. ej., la ¡soforma PI3K6 de clase IA) son enzimas cinasa con especificidad doble, lo que significa que presentan tanto actividad de lipocinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad de proteína cinasa, que se ha demostrado que son capaces de fosforilar otras proteínas como sustratos, incluida la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18(5) pág. 1292-32 (1999) de Vanhaesebroeck y col.). Los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan un papel esencial incluyen supresión de apoptosis, reorganización del esqueleto de la actina, crecimiento de los miocitos cardíacos, estimulación de la glucógeno sintasa por la insulina, cebado de neutrófilos mediado por TNFa y generación de superóxidos y migración y adhesión de leucocitos a células endoteliales.

Se cree que la activación de la PI3-cinasa está implicada en una amplia gama de respuestas celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación celular y apoptosis celular (Parker, Current Blology 5(6) pág. 577-79 (1995); y Yao y col. Science 267(526) pág. 23-6 (1995)). Parece que la PI3-clnasa está Implicada en una serie de aspectos de la activación leucocltaria. Se ha demostrado que una PI3-cinasa asociada con p85 se asocia físicamente con el dominio cltoplásmlco del CD28, que es una importante molécula co-estlmuladora para la activación de linfocitos T en respuesta a un antígeno (Pages y col. Nature 369 pág. 327-29 (1994); y Rudd, Immunity 4 pág. 527-34 (1996)). La activación de los linfocitos T a través del CD28 disminuye el umbral de la activación por el antígeno e incrementa la

magnitud y la duración de la respuesta p rol iterativa. Estos efectos están relacionados con incrementos en la transcripción de una serie de genes incluyendo interleuquina-2 (IL2), un importante factor de crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

nr2r3

(I)

en la que:

R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros en el que el heteroarllo bicícllco de 9 o 1 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido opcionalmente con alquilo Cve, cicloalqullo C3-6, halo, -CN o -NHSO2R5, o

piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo Ci-6, -OR6, halo y -NHSO2R7;

R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, están unidos para formar un heterociclilo de 6 o 7 miembros en el que el heterociclilo de 6 o 7 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo adicional de nitrógeno y está opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo Ci.e;

R4 es hidrógeno o metilo;

R6 es hidrógeno o alquilo Ci_4; y

R5 y R7 son cada uno de forma Independiente, alquilo Ci_6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma Independiente de halo;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre -OR6 y - NHSO2R7.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que R1 es indolilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre -OR6 y -NHSO2R7.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal del mismo, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, están unidos para formar un heterociclilo de 6 miembros en el que el heterociclilo de 6 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo adicional de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo Ci_6.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal del mismo, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, están unidos para formar un heterociclilo de 6 miembros en el que el heterociclilo de 6 miembros contiene un átomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-4.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, están unidos para formar un heterociclilo de 6 miembros en el que el heterociclilo de 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal del mismo, en el que R4 es hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

A/-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1/-/-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3- 5 piridinil]metanosulfonamida;

A/-[5-[4-(5-[[4-(1-met¡let¡l)-1-p¡perazinil]met¡l}-1,3-oxazol-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-il]-2-(met¡lox¡)-3-

piridinil]metanosulfonamida;

A/-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1/-/-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-

difluorobencenosulfonamida;

2,4-difluoro-A/-[5-[4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1/-/-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-

piridin¡l]bencenosulfonamida;

4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol;

6-(1/-/-¡ndol-4-M)-4-(5-{[4-(1-met¡let¡l)-1-p¡peraz¡n¡l]met¡l}-1,3-oxazol-2-¡l)-1/-/-¡ndazol;

6-(1/-/-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1/-/-indazol;

A/-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1 /-/-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-

piridinil]metanosulfonamida;

6-(1 /-/-indol-4-il)-4-[5-(1 -piperazinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1 /-/-indazol; o una sal del mismo.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

A/-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-

piridin¡l]metanosulfonamida

o una sal del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol

o una sal del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en forma de una sal succinato.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

A/-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1/-/-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-

piridinil]metanosulfonamida

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

18. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad inadecuada de la PI3-cinasa.

19. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal 2 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un

trastorno mediado por actividad inadecuada de la PI3-cinasa.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el trastorno mediado por actividad inadecuada de la PI3-cinasa es una enfermedad respiratoria, una infección vírica, una infección respiratoria no vírica, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno inflamatorio, una enfermedad

cardiovascular, una neoplasia hematológica, una enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad del esperma, rechazo de transplante, rechazo de injerto, lesión pulmonar o dolor.

21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el trastorno mediado por actividad inadecuada de la PI3-cinasa es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar

¡diopática (FPI), infecciones víricas del tracto respiratorio, exacerbación vírica de enfermedades respiratorias, aspergilosis, leishmaniasis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, trombosis, aterosclerosis, neoplasia hematológica, enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad del esperma, 5 rechazo de transplante, rechazo de injerto, lesión pulmonar, dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor lumbar, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino o dolor central.

22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el trastorno mediado por actividad inadecuada de la PI3-cinasa es asma.

23. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el trastorno mediado por actividad

inadecuada de la PI3-cinasa es EPOC.