Imidazo [1,2-a] piridinas como moduladores de JNK.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en el que

R1 es H,

-OH, -OR, o hidroxi-alquilo-C1-C6, en el que R es alquilo-C1-C6, bencilo, aril-alquilo-C1-C6, o metilsufonil- alquilo-C1-C6;

R2 es -OH, -NH2, -SO2R4, -NHSO2R4, -CO2R5, o**Fórmula**

en el que R3 es H, acilo -C1-C6, o un aminoácido; R4 es alquilo-C1-C6, -NH2, alquil-C1-C6-amino, o di (alquil-C1- C6)amino; R5 es H o alquilo-C1-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Imidazo [1,2-a] piridinas como moduladores de JNK

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método para la modulación de las quinasas N-teminal de c-Jun (JNK), y un compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método para tratar a un sujeto afectado con una enfermedad o condición que puede aliviarse mediante la modulación de JNK con compuestos heterocíclicos. La invención se refiere además a nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto.

Las quinasas N-terminal de c-Jun (JNKs) son miembros de la familia de la proteína quinasa activada por mitógeno junto con las quinasas reguladas por señales extracelulares y p38 (ERK). Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk 2 y jnk 3) que codifican 1 variantes de corte yempalme (Y.T. Ip y R.J. Davis, Curr. Opin. Cell Biol. (1998) 1:25-19). JNK1 y JNK2 se expresan en una amplia variedad de tejidos, mientras que JNK3 se expresa principalmente en las neuronas, y en menor medida en el corazón y los testículos (D.D. Yang et al., Nature (1997) 389: 865-7). Los miembros de la familia JNK se activan por las citoquinas pro-inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina-1 p (IL-1 (3), así como por el estrés ambiental. La activación de JNK está mediada por sus quinasas corriente arriba, MKK4 y MKK7, a través de la fosforilación dual de Thr-183 y Tyr-185 (B. Derijard et al., Cell (1994) 76: 125-137). Se ha demostrado que MKK4 y MMK7 pueden activarse mediante las diferentes quinasas corriente arriba, incluyendo MEKK1 y MEKK4, dependiendo de los estímulos externos y el contexto celular (D. Boyle et al., Arthritis Rheum. (23) 48: 245-24). La especificidad de la señalización de JNK se logra mediante la formación de un complejo de señalización específico de JNK que contiene múltiples componentes de la cascada de la quinasa usando proteínas de andamiaje llamadas proteínas de interacción con JNK (J. Yasuda et al., Mol Cell Biol (1999) 19:7245-54). Las JNK han demostrado que desempeñan papeles importantes en la inflamación, las funciones de células T, la apoptosis y la supervivencia celular mediante la fosforilación de sustratos específicos, incluidos los factores de transcripción tales como c-Jun, el componente de la familia activadora de la proteína-1 (AP1), y ATF2, así como factores de no transcripción tales como IRS-1 y Bcl-2 (A.M. Manning y R.J. Davis, Nat. Rev. Drug Discov. (23) 2:554-65). Se cree que la sobreactivación de JNK puede ser un mecanismo importante en las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas, así como en el cáncer y el dolor.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Además de la hinchazón de las articulaciones y el dolor causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de los pacientes con AR desarrollan en última instancia daño debilitante de las articulaciones y deformación. Varias líneas de evidencia farmacológica y genética convincente en modelos celulares y animales sugieren fuertemente la relevancia e importancia de JNK activada en la patogénesis de la RA. En primer lugar, se detectó la activación anormal de JNK en ambas articulaciones artríticas humanas en pacientes con AR (G. Schett et al., Arthritis Rheum (2) 43: 251-12) y de articulaciones artríticas de roedores en los modelos animales de artritis (Z. Flan et al., J. Clin. Invest. (21) 18: 73-81). Además, la inhibición de la activación de JNK por inhibidores de JNK selectivos bloquea las citocinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos (Z. Han et al., (21) supra). Es importante destacar que la administración de los inhibidores de JNK selectivos en ratas con artritis adyuvante (Z. Han et al., (21) supra) o en ratones con artritis inducida por colágeno (P. Gaillard et al., J Med Chem. (25) 14:4596-67) protegió eficazmente las articulaciones de la destrucción y redujo significativamente la inflamación de la pata mediante la inhibición de citoquinas y la expresión de colagenasa. Además, los ratones deficientes en JNK2 estuvieron parcialmente protegidos de la destrucción de la articulación, pero mostraron poco efecto en la hinchazón de la pata y la inflamación en el modelo de artritis inducida por colágeno pasiva. Estos estudios indican que JNK2 es funcionalmente redundante con JNK1 con respecto a sus papeles en la degradación de la matriz, la inflamación y la hinchazón de la pata. Por lo tanto, se requiere la inhibición combinada de las actividades JNK1 y JNK2 para una terapia eficaz para la AR (Z. Han et al., Arthritis Rheum. (22) 46: 818-23).

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, que se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por hiperreactividad bronquial asociada con cambios estructurales de las vías respiratorias (B. Bradley et al., J. Allergy Clin. Immunol. (1991) 88:661-74). Este trastorno se ha demostrado estar accionado por muchos tipos de células en las vías respiratorias, incluyendo linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, neutrófilos y células epiteliales (J. Bousquet et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2) 161: 172-1745). Las JNK se han convertido en dianas terapéuticas prometedoras para el asma basado en los últimos estudios de prueba de concepto en los modelos animales y celulares de asma que usan inhibidores de JNK selectiva (K. Blease et al., Expert Opin. Emerg. Drugs (23) 8: 71-81). Se ha demostrado que los inhibidores de JNK bloquearon significativamente la producción de RANTES en células lisas de las vías respiratorias humanas activadas (K. Kujime et al., J. Immunol (2) 164: 3222-28). Más importante aún, los inhibidores de JNK mostraron buena eficacia en modelos de ratón y rata crónica por sus habilidades para reducir la infiltración celular, inflamación, hiperreactividad, proliferación del músculo liso, y producción de IgE (P. Nath et al., Eur. J. Pharmacol. (25) 56: 273-83; P. Eynott et al., Br. J. Pharmacol. (23) 14: 1373-138). Estas observaciones sugieren un papel importante de las JNK en la inflamación alérgica, proceso de remodelación de la vía aérea asociada con la hiperreactividad. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y frecuente que se caracteriza por resistencia a la insulina y el deterioro de la secreción de insulina como resultado de la inflamación crónica de bajo nivel y el metabolismo anormal de los lipidos asociado con el estrés oxidativo. Se ha descrito que la actividad de JNK se eleva anormalmente en varios tejidos diabéticos diana bajo condiciones de obesidad y diabéticas (J. Hirosumi et al., Nature (22) 42: 333-36; H. Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets (25) 9: 581-92). La activación de la ruta de JNK por las citoquinas pro-inflamatorias y el estrés oxidativo regula negativamente la señalización de insulina a través de la fosforilación del sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1) en la Ser37, por lo tanto, contribuye a la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa (J. Hirosumi et al., Nature (22) supra; Y. Lee et al., J. Biol. Chem. (23) 278: 2896-92; Y. Nakatani et al., J. Biol. Chem. (24) 279: 4583-9). La evidencia genética convincente proviene de elegantes estudios en modelos animales que utilizan ratones jnk'7' cruzados con ratones obesos genéticos (ob/ob) o ratones obesos por dieta. La pérdida de funciones JNK1 (JNK1'), pero no de las funciones JNK2 (JNK2"7"), protegieron los ratones obesos de la ganancia de peso, aumentó los niveles en estado de equilibrio de la glucosa en sangre, y disminuyó los niveles de insulina en plasma (J. Hirosumi et al,. Nature (22) supra). Además, se observaron efectos beneficiosos en un modelo de diabetes genética (ratones db/db) mediante la administración de un inhibidor de JNK de molécula pequeña, CC 15 (B. Bennett et al., Curr. Opin. Pharmacal. (23) 3: 42-25) o un péptido I inhibidor de JNK (JIP) derivado del dominio de unión de JNK de la proteina-1 de interacción a JNK (JIP-1) (H. Kaneto et al., Nat. Med. (24) 1: 1128- 32), incluyendo una disminución significativa de la glucosa en la sangre y mayores niveles de insulina en plasma. Más interesante, otro informe reciente (A. Jaeschke et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. (25) 12: 6931-35) reveló que JNK2 juega un papel importante en la diabetes de tipo 1 causada por la destrucción autoinmune de células (3 productoras de insulina. Los ratones diabéticos no obesos deficientes en la expresión de JNK2 demostraron una reducción de la insulitis destructiva y menos progresión de la enfermedad hacia la diabetes, probablemente debido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en el que

R1 es H, -OH, -OR, o hidroxi-alquilo-Ci-C6, en el que R es alquilo-Ci-C6, bencilo, aril-alquilo-Ci-C6, o metilsufonil alquilo-C-i-Ce;

R2 es -OH, -NH2, -S2R4, -NHS2R4, -C2Rs, o

en el que R3 es H, acilo -C1-C6, o un aminoácido; R4 es alquilo-Ci-C6, -NH2, alquil-Ci-C6-amino, di (alquil-Ci C6)amlno; R5 es H o alquilo-Ci-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R1 es H, -OH, -OR, o hidroxi-alquilo-Ci-C6, en el que R es alquilo-Ci-C6, bencilo, aril-alquilo-Ci-C6, o metilsufonil alquilo-Ci-C6;

R2 es -OH, -NH2, -S2R4, -NHS2R4, -C2Rs, o

OR

en el que R3 es H, acilo-Ci-C6, o un aminoácido; R4 es alquilo-Ci-C6, -NH2, alqu¡l-CrC6-am¡no, o di(alqull-Ci Ce)amino; R5 es H o alquilo-Ci-C6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es -NHS2CH3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es 2-hidroxi-prop-2-ilo.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es benclloxl.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es H.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R2 es 4-hidroxi-piper¡din-1

carbonilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 2-hidroxi-prop-2-ilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es benciloxi.

1. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-metanosulfonilpropoxi.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es-NHS2N(CH3)2.

12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2-{3-[2-(4-metanosulfonilmetil-ciclohexilamino)-pirimidin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-il}-propan-2-ol;

(4-{4-[8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexil)-(4-hidroxipiperidin-1-il)-

metanona;

N-(4-{4-[8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}-ciclohexil)-metanosulfonamida;

N-(4-{4-[8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}-cilohexil)-(N,N-dimetilamino)

sulfonamida;

(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(4-{4-[8-(3-metanosulfonil-propoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino} ciclohexil)- metanona;

{4-[4-(8-benciloxi-imidazo[1l2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-ciclohexil}-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona; N-{4-[4-(8-benciloxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-ciclohexil}-metanosulfonamida; 4-[4-(8-benciloxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-ciclohexano-carboxilato de etilo; 4-[4-(8-benc¡lox¡-¡midazo[1,2-a]piridin-3-il) pirimidin-2-üamino] ciclohexanol;

N-[4-(4-imidazo [1,2-a] piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]metanosulfonamida; y 4-((4-imidazo [1,2-a] piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) ciclohexanol.

13. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, que comprende: una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I:

R1 es H, -OH, -OR, o hidroxi-alquilo-Ci-C6, en el que R es alquilo-Ci-C6, bencilo, aril-alquilo-Ci-C6, o metilsufonil- alquilo-Ci-C6;

R2 es -OH, -NH2, -S2R4, -NHS2R4, -CO2R5, o

en el que R3 es H, acilo-Ci-C6, o un aminoácido; R4 es alquilo-Ci-C6, -NH2, alquil-Ci-C6-amino, o di(alquil-Ci- C6)amino; R5 es H o alquilo-Ci-C6;

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

(I)

en el que