Heterociclilbencilpirazoles sustituidos y uso de los mismos.

Compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)** en la que m representa los números 1 o 2,

n representa los números 1, 2 o 3,

R1 representa hidroxilo o ciano,

y R2 representa trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfonilo, pentafluorosulfanilo o un grupo de la 10 fórmula en la que * indica el sitio de unión al anillo fenilo, R3A y R3B significan cada uno independientemente flúor o metilo o están unidos uno con otro y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano-1, 1-diilo, ciclobutano-1, 1-diilo, ciclopentano-1, 1-diilo, ciclohexano-1, 1-diilo, oxetano-3, 3diilo o tetrahidro-2H-piran-4, 4-diilo, y

R4 significa hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

Heterociclilbencilpirazoles sustituidos y uso de los mismos La presente solicitud se refiere a derivados de 1-[3- (heterociclil) bencil]-1H-pirazol sustituidos novedosos, a procedimientos para su preparación, a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas, así como tales enfermedades que se originan de la adaptación metabólica de estados hipóxicos. Tales tratamientos pueden llevarse a cabo en forma de monoterapia o también en combinación con otros medicamentos o medidas terapéuticas adicionales.

Los cánceres son la consecuencia de un crecimiento celular incontrolado de una amplia diversidad de diferentes tejidos. En muchos casos las células nuevas penetran en el tejido existente (crecimiento invasivo) o sufren metástasis en órganos lejanos. Los cánceres tienen lugar en una amplia diversidad de diferentes órganos y a menudo progresan de un modo específico hacia los tejidos. El término “cáncer” como término genérico describe, por tanto, un amplio grupo de enfermedades definidas de diversos órganos, tejidos y tipos celulares.

En el año 2002, se diagnosticaron tumores de mama, intestino, ovarios, pulmón o próstata a 4, 4 millones de personas en todo el mundo. En el mismo año, se asumieron aproximadamente 2, 5 millones de muertes como consecuencia de estas enfermedades (Informe Globocan 2002) . Solo en los Estados Unidos, en el año 2005, se predijeron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500 000 muertes provocadas por cáncer. La mayor parte de estos nuevos casos se refiere a cánceres de intestino (~100 000) , de pulmón (~170 000) , de mama (~210 000) y de próstata (~230 000) . Se espera un aumento adicional de cánceres de aproximadamente el 15 % en los próximos 10 años (American Cancer Society (Sociedad Estadounidense del Cáncer) , Cancer Facts and Figures 2005) .

Algunos tumores en estados tempranos se pueden eliminar dado el caso mediante medidas quirúrgicas y de radioterapia. Los tumores metastatizados se pueden tratar generalmente sólo paliativamente mediante quimioterapia. El objetivo en ese caso es lograr una combinación óptima entre una mejora de la calidad de vida y la prolongación de la vida.

Las quimioterapias frecuentemente se componen de combinaciones de medicamentos citotóxicos. La mayor parte de estas sustancias tienen como mecanismo de acción una unión a tubulina o son compuestos que interactúan con la formación y procesamiento de ácidos nucleicos. Desde hace poco éstos incluyen también inhibidores enzimáticos que interfieren con la modificación epigenética del ADN o con la progresión del ciclo celular (por ejemplo inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de aurora quinasa) . Debido a que tales terapias son tóxicas, recientemente ha habido un creciente interés en terapias dirigidas en las que se bloquean procesos particulares en la célula sin un nivel alto de estrés tóxico. Éstas incluyen en especial inhibidores de quinasas que inhiben la fosforilación de receptores y las moléculas de transmisión de señal. Un ejemplo de los mismos es imatinib, que se usa muy exitosamente para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y tumores estromales gastrointestinales (GIST) . Otros ejemplos son sustancias que bloquean quinasa EGFR y HER2, tales como erlotinib, así como inhibidores de quinasa VEGFR, tales como sorafenib y sunitinib, que se usan en carcinomas de células renales, carcinomas de hígado y fases avanzadas de GIST.

Con un anticuerpo dirigido contra VEGF, ha sido posible prolongar la esperanza de vida de pacientes con carcinoma colorrectal. El bevacizumab inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos, lo que constituye un obstáculo para la expansión rápida de un tumor, ya que requiere la conexión al sistema vascular para un suministro y eliminación de funcionamiento en continuo.

Un estímulo de angiogénesis es la hipoxia, que tiene lugar una y otra vez con tumores sólidos, dado que el suministro de sangre es inadecuado debido al crecimiento no regulado. Si existe una carencia de oxígeno, las células cambian su metabolismo de fosforilación oxidativa a glucolisis, para estabilizar el nivel de ATP en la célula. Este proceso está controlado por un factor de transcripción que se regula al alza dependiendo del contenido de oxígeno de la célula. Este factor de transcripción, llamado "factor inducido por hipoxia" (HIF) se elimina normalmente después de la traducción por degradación rápida y se evita que sea transportado dentro del núcleo de las células. Esto se lleva a cabo mediante la hidroxilación de dos unidades de prolina en el dominio degradable de oxígeno (ODD) y una unidad de asparagina en la vecindad del extremo C terminal mediante las enzimas prolil deshidrogenasa y FIH ("factor de inhibición de HIF") . Después de la modificación de las unidades de prolina, el HIF se puede degradar por medio de la proteína Hippel-Lindau (parte de un complejo ubiquitina-E3-ligasa) por medio del aparato proteasoma (Maxwell, Wiesener y col., 1999) . En el caso de deficiencia de oxígeno la degradación no tiene lugar y la proteína se regula al alza y conduce a la transcripción de numerosas (más de 100) otras proteínas (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995) .

El factor de transcripción HIF está formado por la subunidad a regulada y por una subunidad º presente constitutivamente (ARNT, translocador nuclear de receptor de hidrocarburos de arilo) . Existen tres diferentes

especies de la subunidad a, 1a, 2a y 3a, asumiéndose que la última es un supresor, en todo caso (Makino, Cao y col., 2001) . Las subunidades de HIF son proteínas bHLH (hélice básica-bucle-hélice) que se dimerizan a través de sus dominios HLH y PAS (Per-Arnt-Sim) , que inician su actividad transactivación (Jiang, Rue y col., 1996) .

En las entidades tumorales más importantes, la sobreexpresión de la proteína HIF1a está correlacionada con la densidad creciente de vasos sanguíneos y con una mayor expresión de VEGF (Hirota und Semenza, 2006) . Al mismo tiempo, el metabolismo de glucosa se mueve hacia la glucolisis y el ciclo de Krebs se reduce en favor de la producción de unidades celulares. Esto también implica un cambio en el metabolismo de los lípidos. Tales cambios parecen garantizar la supervivencia de los tumores. Por otra parte, si se inhibe ahora la actividad de HIF, el desarrollo de tumores se podría suprimir consecuentemente. Esto se ha observado ya en diversos modelos experimentales (Chen, Zhao y col., 2003; Stoeltzing, McCarty y col., 2004; Li, Lin y col., 2005; Mizukami, Jo y col., 2005; Li, Shi y col., 2006) . Por tanto, los inhibidores específicos del metabolismo controlado por HIF serían adecuados como agentes terapéuticos para tumores.

El documento WO 2004/089303-A2 describe pirazoles sustituidos con diarilo como moduladores de mGluR5 para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Los documentos WO 2010/072352-A1 y WO 2010/085584-A1 divulgan derivados de 3-fenil-5- (1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol como agonistas de 1-fosfato de esfingosina para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y vasculares.

Los documentos WO 2005/030121-A2 y WO 2007/065010-A2 describen la utilidad de derivados de pirazol particulares para la inhibición de la expresión de HIF y de genes regulados por HIF en células tumorales. El documento WO 2008/141731-A2 describe N-bencilpirazoles sustituidos con heteroarilo como inhibidores de la ruta de regulación de HIF para el tratamiento de cánceres. No obstante, se ha encontrado que muchos de estos compuestos no tienen una actividad inhibidora suficiente o si no, basándose en sus propiedades farmacocinéticas en modelos animales, se espera que tengan una semivida larga (> 48 h) en el organismo humano de tal modo que es probable una acumulación significativa de sustancia después de la administración repetida una vez al día.

Por tanto, un objetivo de la presente invención era descubrir y proporcionar compuestos novedosos que, en primer lugar actuaran como potentes inhibidores de la acción de transactivación del factor de transcripción HIF y, en segundo lugar, que tuvieran un perfil farmacocinético que permita la administración repetida una vez al día sin la aparición simultánea de una acumulación clínicamente relevante. Tales propiedades podrían conducir también, en general, a una ampliación de la utilidad clínica de estos inhibidores de HIF y, en especial, a facilitar la capacidad de combinación de los mismos con otros principios activos, por ejemplo productos quimioterápicos convencionales contra tumores.

Este objetivo se consigue por medio de los compuestos según la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I) R1

( ) m

ON N ( ) nN

N

N

R2

(I)

H3C

en la que m representa los números 1 o 2, n representa los números 1, 2 o 3, R1 representa hidroxilo o ciano,

y R2 representa trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfonilo, pentafluorosulfanilo o un grupo de la 10 fórmula en la que * indica el sitio de unión al anillo fenilo, R3A y R3B significan cada uno independientemente flúor o metilo15 o están unidos uno con otro y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano-1, 1-diilo, ciclobutano-1, 1-diilo, ciclopentano-1, 1-diilo, ciclohexano-1, 1-diilo, oxetano-3, 3diilo o tetrahidro-2H-piran-4, 4-diilo, y

R4 significa hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo o metoxi, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que m y n representan cada uno independientemente los números 1 o 2,

R1 representa hidroxilo o ciano, 25 y R2

representa trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo o un grupo de la fórmula R4

en la que * indica el sitio de unión al anillo fenilo, R3A y R3B significan ambos metilo o están unidos uno con otro y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano-1, 1-diilo, ciclobutano-1, 1-diilo, oxetano-3, 3-diilo o tetrahidro-2H-piran-4, 4-diilo,

y R4

significa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

3. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 o 2, en la que m y n representan ambos el número 1 o el número 2, 10 R1 representa hidroxilo o ciano, y

R2 representa trifluorometoxi o un grupo de las fórmulas CF3

CF3

* *

o H3C CH3

en la que * indica el sitio de unión al anillo fenilo, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

4. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que R1

representa hidroxilo, y 20 m, n y R2 tienen cada uno los significados indicados en las reivindicaciones 1, 2 o 3, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

5. Compuesto de la fórmula (I-PD)

RPD

O ( ) m

ON N

( ) nN

N

N

R2 H3C

(I-PD) , en la que m, n y R2 tienen cada uno los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 a 4 25 y RPD

representa un grupo profármaco de la fórmula R5

en la que # indica el sitio de unión al átomo de oxígeno, R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , y R6A y R6B significan cada uno independientemente hidrógeno o metilo, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

6. Compuesto de la fórmula (I-PD) según la reivindicación 5, en la que RPD

representa un grupo profármaco de las fórmulas H3C CH3

H3C

#

N

o #

CH 3 O H2N

10 7. O en la que # indica el sitio de unión al átomo de oxígeno, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que un compuesto de la fórmula (II) NO

20 25 8. en la que R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y X representa bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y de una base, se acopla con un compuesto de la fórmula (III) NH R1 m (III) en la que m, n y R1 tienen cada uno los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, y los compuestos resultantes de la fórmula (I) se separan dado el caso en los enantiómeros y/o los diastereoisómeros de los mismos y/o se convierten con los (i) disolventes y/o los (ii) ácidos apropiados en los solvatos, las sales y/o los solvatos de las sales de los mismos. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I-PD) como se define en las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado por que un compuesto de la fórmula (I-A)

en la que m, n y R2 tienen cada uno los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 a 4

se esterifica por procedimientos habituales con un compuesto de la fórmula (VIII)

RPD

OH (VIII)

o una forma activada de este compuesto en la que RPD tiene el significado indicado en las reivindicaciones 5 o 6,

y los compuestos resultantes de la fórmula (I-PD) se separan dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros, y/o se convierten con los (i) disolventes y/o las (ii) bases o los ácidos apropiados en los solvatos, las sales y/o los solvatos de las sales de los mismos.

9. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

10. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o tumorales.

11. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y el pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide y policitemia de Chuvash.

12. Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o tumorales.

13. Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y el pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide y policitemia de Chuvash.

14. Medicamento que comprende un compuesto según se combinación con uno o varios excipientes inertes, no tóxico define ens y farmacé una de las reivindicaciones 1uticamente adecuados. a 6 en

15. Medicamento que comprende un compuesto según se combinación con uno o más principios activos adicionales. define en una de las reivindicaciones 1 a 6 en

16. Medicamento según las reivindicaciones 14 o 15 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o tumorales.

17. Medicamento según las reivindicaciones 14 o 15 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y el pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide y policitemia de Chuvash.