Procedimiento de fluoración de derivados de anilida y derivados de benzotiazol fluorados como agentes de generación de imágenes in vivo.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde el anillo de fenilo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes;

R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

que comprende:

(i) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (II):**Fórmula**

en donde el anillo A está opcionalmente sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-10, halogenoalquilo C1-10, arilo C6-14, aril(C6-14)-alquilo, -(CH2CH2O)q-CH3 en donde q es un número entero de 1 a 10;

R1 es como se define para el compuesto de fórmula (I); y

R3 es un grupo lábil;

con fluoruro para dar un compuesto de fórmula (III), por la cual dicho grupo lábil es desplazado por dicha reacción con fluoruro**Fórmula**

en donde R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula (I) y el anillo de fenilo A está sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); seguido de la etapa (ii) y opcionalmente la etapa (iii) en cualquier orden

(ii) conversión del grupo -C(O)R2 en hidrógeno, adecuadamente por hidrólisis,

(iii) eliminación de cualquier grupo protector más.

Procedimiento de fluoración de derivados de anilida y derivados de benzotiazol fluorados como agentes de generación de imágenes in vivo

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la fluoración, en particular la [18F]fluoración de 5 determinados compuestos aromáticos, y a los nuevos precursores usados en el procedimiento. La invención tiene utilidad particular para una clase de derivados de benzotiazol que se conocen como agentes de generación de imágenes in vivo.

La fluoración de compuestos aromáticos se puede llevar a cabo por reacción electrófila con flúor molecular, sin embargo, la fluoración electrófila de compuestos aromáticos con flúor, en general es un método pobre y no es 1 selectivo. Se han desarrollado diferentes reactivos de fluoración electrófilos preparados a partir de flúor molecular, tales como CH3COOF "AcOF", pero tienen varios inconvenientes. Para la [18F]radiofluoración las condiciones duras y la poca disponibilidad de métodos de [18F]fluoración electrófila, y la baja actividad especifica de los productos obtenidos, significa que no es un procedimiento favorable para la producción comercial de productos marcados con [18F], Se usan más habitualmente métodos de fluoración nucleófila, usando fluoruro. El [18F]fluoruro es un reactivo 15 más ampliamente disponible que los reactivos electrófilos y los productos obtenidos tienen mayor actividad específica, lo cual es ventajoso en el campo de la generación de imágenes in vivo. La fluoración nucleófila de anillos aromáticos, en particular los que son ricos en electrones, puede ser problemática. Por ejemplo, la fluoración nucleófila de anilinas, donde el grupo amino añade densidad electrónica al anillo aromático, es difícil de llevar a cabo. La presente invención proporciona un precursor adecuado para la fluoración nucleófila para dar una anilina 2 fluorada, que combina una serie de efectos beneficiosos incluyendo la activación mejorada del anillo aromático para la fluoración, pocos efectos estéricos en la reacción de fluoración y fácil conversión en el producto de anilina fluorado.

Según la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

F

en donde el anillo de fenilo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes; R1 se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; que comprende:

(i) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (II):

en donde el anillo A está opcionalmente sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); R se selecciona de hidrógeno, alquilo C-mo, halogenoalquilo C1.1, arilo C6-14, aril(C6-i4)-alquilo, -(CFhCFhOjq-CFIs en donde q es un número entero de 1 a 1;

R1 es como se define para el compuesto de fórmula (I); y

R2 3 es un grupo lábil;

con fluoruro para dar un compuesto de fórmula (III), por la cual dicho grupo lábil es desplazado por dicha reacción

con fluoruro

en donde R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula (I) y el anillo de fenilo A está sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); seguido de la etapa (ii) y opcionalmente la etapa (iii) en cualquier orden

(¡i) conversión del grupo -C()R2 en hidrógeno, adecuadamente por hidrólisis

(¡ii) eliminación de cualquier grupo protector más.

El anillo de fenilo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustltuyentes orgánicos seleccionados, por ejemplo, de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -R, -R,-C()R, -C()R, -SR, -NR2, -C()NR2 en donde R en cada caso se selecciona de alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi(Ci-6)-alquilo(Ci-6), halogenoalqullo C1.6, halogenoalquenilo C2-6, halogenoalquinilo C2-6, halogenoalcox¡(Ci-6)-alquilo(Ci-6), arilo C5-12, hetarilo C5-12, en donde dichos sustituyeles arilo y hetarilo pueden estar además sustituidos con sustituyente no arilo y no hetarilo listados para el anillo de fenilo A, y un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

R2 en el compuesto de fórmula (II) se selecciona de hidrógeno, alquilo C-mo (más adecuadamente alquilo C1.6, todavía más adecuadamente metilo), halogenoalquilo C-mo (más adecuadamente halogenoalqullo C1.6 tal como fluoroalquilo Ci-e, por ejemplo trifluorometilo), arilo C6-14 (adecuadamente fenilo), aril(C6-i4)-alquilo (adecuadamente fenil-alquilo(Ci-4), por ejemplo bencilo), y -(CH2CH2)q-CH3 en donde q es un número entero de 1 a 1. Se pueden usar en el procedimiento compuestos de fórmula (II) en donde R2 es alquilo C4-1 o -(ChhChhOjq-CHs en donde q es un número entero de 1 a 1, cuando se desea aumentar la solubilidad del compuesto de fórmula (II), y como tal estos compuestos y el procedimiento según la invención que los usa, forman aspectos separados de la invención. Preferiblemente, R2 en el compuesto de fórmula (II) se selecciona de hidrógeno y alquilo C1.6, más preferiblemente R2 es hidrógeno.

R3 en el compuesto de fórmula (II) es un grupo lábil, capaz de ser desplazado por fluoruro y se selecciona adecuadamente de

nitro,

-N2 , cloro, bromo, yodo,

-NR4(alqullo Ci_6)2+ en donde R4 es alquilo Ci.6 o un grupo de fórmula (X):

-OSO2R5 en donde R5 se selecciona de alquilo C1.6, halogenoalquilo Ci.6 tal como perfluoroalquilo C1.6, arilo tal como fenilo o tolilo (por ejemplo para-tolilo), y un grupo de fórmula (X) como se ha definido antes; y

en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1.6, halógeno, nitro y un grupo de fórmula (X) como se ha definido antes.

R3 en el compuesto de fórmula (II) se selecciona adecuadamente de: nitro,

-N2+,

cloro,

bromo,

yodo,

-NR4(alquilo Ci.6)2+ en donde R4 es alquilo Ci.6;

-S2R5 en donde R5 se selecciona de alquilo Ci_6, halogenoalquilo Cve tal como perfluoroalqullo Ci-e, arilo tal como 5 fenllo o tolllo (por ejemplo pars-tolilo), y

en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6, halógeno y nitro.

En un aspecto particular de la invención, R3 es nitro.

En el procedimiento según la Invención, el uso de compuestos de fórmula (II) en los que R3 comprende un grupo de 1 fórmula (X), permite llevar a cabo la fluoración en fase sólida, lo que puede simplificar la purificación del producto fluorado, ya que cualquier precursor sin reaccionar queda unido al soporte sólido y se puede separar por filtración del producto en fase de solución.

En el grupo de fórmula (X), el soporte sólido puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea insoluble en cualquier disolvente que se vaya a usar en el procedimiento, pero al que se puede unir de forma covalente el 15 conector y/o compuesto de fórmula (II). Los ejemplos de soporte sólido adecuado incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede ser injertado con bloques, por ejemplo de polietllengllcol), poliacrilamida o polipropileno o vidrio o silicio revestido con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de partículas discretas pequeñas tales como perlas o agujas, o como un revestimiento en la superficie Interior de un cartucho o un recipiente microfabricado.

En el grupo de fórmula (X), el conector puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirva para separar suficientemente el sitio reactivo de la estructura de soporte sólido de forma que se maximice la reactividad. De forma adecuada, el conector comprende de cero a cuatro grupos arilo (adecuadamente fenilo) y/o un alquilo Ci_6 o halogenoalquilo Cve (adecuadamente fluoroalqullo Cve), y opcionalmente de 1 a 4 grupos funcionales adicionales tales como grupos amida o sulfonamlda. Los ejemplos de dichos conectores son bien conocidos para los expertos 25 en la técnica de química en fase sólida, pero incluyen:

La etapa (i) del procedimiento según la reacción, es decir la reacción de un compuesto de fórmula (II) con fluoruro, adecuadamente [1sF]fluoruro, se puede realizar usando una fuente de fluoruro tal como NaF, KF, CsF, fluoruro de tetraalquilamonlo o fluoruro de tetraalquilfosfonio, adecuadamente una fuente de [18F]fluoruro tal como Na18F, K18F, Cs F, [ Fjfluoruro de tetraalquilamonlo (por ejemplo, [ Fjfluoruro de tetrabutilamonio), o [ Fjfluoruro de tetraalquilfosfonio. Para aumentar la reactividad del fluoruro, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase tal como un aminopoliéter o éter corona, por ejemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,1-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (Kryptoflx 2.2.2) y llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado. Estas condiciones dan iones fluoruro reactivos.... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

F

en donde el anillo de fenilo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes; 5 R1 se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; que comprende:

(i) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (II):

en donde el anillo A está opcionalmente sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); R se 1 selecciona de hidrógeno, alquilo C-mo, halogenoalquilo C1.1, arilo C6-14, aril(C6-i4)-alquilo, -(CH2CH2)q-CH3 en donde q es un número entero de 1 a 1;

R1 es como se define para el compuesto de fórmula (I); y

R3 es un grupo lábil;

con fluoruro para dar un compuesto de fórmula (III), por la cual dicho grupo lábil es desplazado por dicha reacción 15 con fluoruro

en donde R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula (I) y el anillo de fenilo A está sustituido como se define para el compuesto de fórmula (I); seguido de la etapa (¡i) y opcionalmente la etapa (iii) en cualquier orden

(ii) conversión del grupo -C()R2 en hidrógeno, adecuadamente por hidrólisis,

(¡ü) eliminación de cualquier grupo protector más.

2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el anillo de fenilo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes orgánicos seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -R, -R,-C()R, -C()R, -SR, -NR2, -C()NR2 en donde R en cada caso se selecciona de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi(Ci.6)- alquilo(Ci-6), halogenoalquilo Cve, halogenoalquenilo C2-6, halogenoalquinilo C2-6, halogenoalcox¡(Ci.6)-alqu¡lo(Ci-6),

arilo C5.12, hetarilo C5-12, en donde dichos sustituyentes arilo y hetarilo pueden estar además sustituidos con los sustituyentes no arilo y no hetarilo listados para el anillo de fenilo A, y un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

3.- El procedimiento de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I) es de fórmula

(la):

en donde

R1 es como se define en la reivindicación 1;

R7 R8 R9 y R1 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-6, 5 alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, (CH2)mOR11 (en donde m=1, 2 o 3), CF3, CH2-CH2Y, -CH2-CH2Y, CH2-CH2-CH2Y O- CH2-CH2-CH2Y (en donde Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo), CN, (C-O)-R , N(R )2, N2, (C=)N(R11)2, (C)R11, OR11, SR11, COOR11, Rph, CR11=CR11-RPh, CR 2-CR112-RPh (en donde Rptl representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes del fenilo de cualquiera de los sustituyentes no fenilo definidos para R7 a R1 y en donde R11 es H o alquilo C-i-e) y un derivado protegido de cualquiera de los 1 mismos; y

el anillo de fenilo A está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose de cualquiera de los sustituyentes no fenilo definidos para R7 a R1;

que comprende:

(i) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (lia):

en donde

R1 es como se define para el compuesto de fórmula (la),

el anillo de fenilo A está sustituido como se define para el compuesto de fórmula (la); y R2 es como se define en la reivindicación 1;

R3 es un grupo lábil;

R7, R8, R9 y R1 son como se definen para el compuesto de fórmula (la);

con fluoruro para dar un compuesto de fórmula (illa), por la cual dicho grupo lábil es desplazado por dicha reacción con fluoruro

(Illa)

en donde R1 y R2 es como se definen para el compuesto de fórmula (lia), el anillo de fenilo A está sustituido como se define para el compuesto de fórmula (la);

R7, R8, R9 y R1 son como se definen para el compuesto de fórmula (la); seguido de la etapa (ii) y opcionalmente la etapa (iii) en cualquier orden:

(ii) conversión del grupo -C()R2 en hidrógeno, adecuadamente por hidrólisis

(iii) eliminación de cualquier grupo protector más.

4.- El procedimiento de la reivindicación 3, donde R7, R8, R9 y R1 en las fórmulas (la), (lia) y (Illa) se seleccionan de hidrógeno, hidroxl, -NO2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11, alquilo C1.6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, alcoxi Ci-6, halógeno, y un derivado protegido de cualquiera de los mismos; en donde R11 es como se define en la reivindicación 3.

5.- El procedimiento de la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula (la) es de fórmula (Ib):

F

en donde:

R1 es como se define en la reivindicación 1;

R9a se selecciona de hidroxl, -N2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, alcoxi Ci.e, halógeno, y un derivado protegido de cualquiera de los mismos, y se selecciona preferiblemente de hidroxl, alcoxi C1-6 y un derivado protegido de cualquiera de los mismos, y se selecciona más preferiblemente de hidroxi, metoxi y un derivado protegido de cualquiera de los mismos, en donde R11 es como se define en la reivindicación 3;

que comprende:

(i) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (IIb)

en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1;

R3 es un grupo lábil;

R9a es como se define para el compuesto de fórmula (Ib);

con fluoruro para dar un compuesto de fórmula (lllb), por la cual dicho grupo lábil es desplazado por dicha reacción con fluoruro

en donde R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula (11b);

R9a es como se define para el compuesto de fórmula (Ib); seguido de la etapa (ii) y opcionalmente la etapa (iii) en cualquier orden

(ii) conversión del grupo -C()R2 en hidrógeno, adecuadamente por hidrólisis

(iii) eliminación de cualquier grupo protector más en el sustituyente R9a.

6.- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo fluoro en el compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib) es [18F]fluoro y el fluoruro usado en la etapa (i) del procedimiento es [18F]fluoruro.

7.- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 en el compuesto de fórmula

(II), (lia) o (IIb) se selecciona de:

nitro,

-N2+,

cloro,

bromo,

yodo,

-NR4(alquilo Ci_6)2+ en donde R4 es alquilo C-ue o un grupo de fórmula (X):

Soporte

.Sólido

(X)

-S2R5 en donde R5 se selecciona de alquilo Ci_6, halogenoalqullo C-ue tal como perfluoroalquilo Ci-e, arllo tal como fenilo o tolllo (por ejemplo para-tolilo), y un grupo de fórmula (X) como se ha definido antes; y

-----1

\ t

R

en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6, halógeno, nitro y un grupo de fórmula (X) como se ha definido antes.

8.- El procedimiento de la reivindicación 6, en donde R3 se selecciona de: nitro,

-N2 ,

cloro,

bromo,

yodo,

-NR4(alqullo Ci-e)2+ en donde R4 es alquilo Ci_6;

-OSO2R5 en donde R5 se selecciona de alquilo C1., halogenoalquilo Cve tal como perfluoroalquilo Ci_6, arilo tal como fenilo o tolllo (por ejemplo para-tolilo); y

^ //

R6

en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C-ue, halógeno y nitro.

9.- El procedimiento de la reivindicación 7 u 8, en donde R3 es nitro.

1.- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es alquilo C-ue, y en particular

metilo.

11.- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde R2 en el compuesto de fórmula (II), (lia) o (IIb) se selecciona de hidrógeno y alquilo C-ue, y más preferiblemente es hidrógeno.

12.- El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde

la etapa (ii) se lleva a cabo por reacción con una base no nucleófila tal como hidruro sódico en un disolvente aprótico

tal como acetonitrilo o propionitrilo y a temperatura elevada tal como de 4°C a 12°C, típicamente alrededor de 1°C.

13.- Un compuesto de fórmula (lia) o (llb) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde R3 es como se define en la reivindicación 7.

14.- El compuesto de la reivindicación 13 que es de fórmula (llb):

en donde:

R2 es hidrogeno o alquilo Ci_6 (adecuadamente metilo);

R1 es alquilo C-ue (adecuadamente metilo);

R3 se selecciona de nitro,

-N2+,

cloro,

bromo,

yodo,

-NR4(alqullo Ci.6)2+ en donde R4 es alquilo Ci.6;

-OSO2R5 en donde R5 se selecciona de alquilo Ci.6, halogenoalquilo C1.6 tal como perfluoroalquilo C1.6, arilo tal como fenilo o tolilo (por ejemplo para-tolilo); y

en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci.6, halógeno y nitro; y R9a es hidroxi o alcoxi Ci.6 o un derivado protegido de los mismos.

15.- El compuesto de fórmula (llb) según la reivindicación 13 o 14, en donde R2 es hidrógeno y R3 es nitro.

16- 2-[3-nitro-4-(metilformilamino)fenil]-6-etoximetoxi-benzotiazol.

17.- Un kit radiofarmacéutico para preparar un trazador marcado con 18F para usar en PET, que comprende:

(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (II), (lia) o (llb) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16; y

(ii) medios para eluir el recipiente con una fuente de 18F';

(iii) un cartucho de intercambio iónico para eliminar el exceso de 18F'; y opcionalmente

(iv) un cartucho para desproteger el producto resultante de fórmula (I), (la) o (Ib), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

18.- Un cartucho para un kit radiofarmacéutico para preparar un trazador marcado con 18F para usar en PET, que comprende:

(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (II), (lia) o (llb) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16; y

(ii) medios para eluir el recipiente con una fuente de 18F\