Ésteres del ácido betulónico y derivados del polialquilenglicol y el ácido betulónico para el tratamiento de infección viral y cáncer.

Un compuesto que tiene la estructura (I), (II) o (2b):**Fórmula**

en donde

R es un grupo alquilo,

alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo, que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos de N, O o S en su esqueleto de carbono, y que opcionalmente puede incluir uno o más grupos -CO- en su esqueleto de carbono, siempre y cuando R comprenda un sistema de anillo fusionado, en donde el sistema de anillo fusionado tiene una estructura de esterano como se muestra:**Fórmula**

que puede comprender uno o más enlaces dobles;

R y/o el sistema de anillo fusionado opcionalmente puede ser sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, -COOH, -R1-O-R2, -R1-S-R2, -R1-SO-R2, -R1-SO2-R2, -R1-SO2-OR2, -R1O-SO2-R2, -R1- SO2-N(R2)2, -R1-NR2-SO2-R2, -R1O-SO2-OR2, -R1O-SO2-N(R2)2, -R1-NR2-SO2-OR2, -R1-NR2-SO2-N(R2)2, -R1-N(R2)2, -R1- N(R2)3 +, -R1-P(R2)2,- R1-Si(R2)3, -R1-CO-R2, -R1-CO-OR2, -R1O-CO-R2, -R1-CO-N(R2)21 -R1-NR2-CO-R2, -R1O-CO-OR2, -R1OCO- N(R2)2, -R1-NR2-CO-OR2, -R1-NR2-CO-N(R2)2, -R1-CS-R2, -R1-CSOR2, -R1O-CS-R2, -R1-CS-N(R2)2, -R1-NR2-CS-R2, - R1O-CS-OR2, -R1O-CS-N(R2)2, -R1-NR2-CS-OR2, -R1-NR2-CS-N(R2)2 o -R2;

- R1- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno C1-10, alquenileno C1-10 o alquinileno C1-10;

- R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o arilo C6-10 no sustituido; y

cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada, o tener o incluir uno o más grupos cíclicos.

Ésteres del ácido betulónico y derivados del polialquilenglicol y el ácido betulónico para el tratamiento de infección viral y cáncer

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los derivados del ácido betulónico y betulínico y, en particular, a los derivados C-28 y C-3. La presente invención se refiere a los ésteres del ácido betulónico, ésteres del ácido dihidro-betulónico, derivados del ácido betulínico PAG-modificado, y derivados del ácido dihidro-betulínico PAG-modificado. El ácido betulínico y los derivados del mismo se pueden unir a un poli(alquilenglicol) (PAG) tal como poli(etilenglicol). El enlace puede ser vía un conectar, tal como una diamina, un aminoácido, un péptido, un éster o un carbonato.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento del cáncer o una infección viral. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. La presente invención además provee los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, a partir de la betulina.

Antecedentes de la invención

El ácido betulínico (BetA) y la betulina provienen de una variedad de fuentes botánicas tales como la corteza de Betula alba, Platanus orientalis, Corylus avellana, Carpinus betulus, Alnus glutinosa así como de Zizyphus sp. Rhamnaceae (Jiri Patocka, Journal of Applied Biomedicine, 23, 1,7-12. E.L. Ménard et al., Helvética Chimica Acta, 1963, XLVI, 181-1811).

Por lo tanto BetA se encuentra en muchas especies de plantas, aunque en una concentración baja en comparación con la betulina. La rara excepción es el rico contenido de BetA en una especie de trébol denominada Menyanthes trifoliate, la cual es una planta de pantano (C. Huang et al., Yao Xue Xue Bao, 1995, 3, 621-626).

Se han descrito BetA y ácido betulónico, incluyendo derivados de aminoácidos y de amida (Darrick S.H.L. Kim et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 177-1712. O.B. Flekhter et al., in Bioorg, Khim., 24, 3, 89-98; y in Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 24, 3, 8-88), así como derivados hidrófobos.

Un derivado de ciclopropano de betulina se ha convertido, mediante oxidación en los correspondientes derivados de BetA y ácido betulónico. El ácido 2,29-dihidro-2,29-diclorometileno betulínico demostró ser el más citotóxico para el melanoma humana y lineas celulares de carcinoma de ovario humano (A.V. Symon et al. in Bioorg. Khim., 25, 31, 32-325; y in Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 25, 31, 286-291).

El valor potencial de los triterpenoides, especialmente los triterpenos pentacíclicos como betulina y BetA, en la inducción de la apoptosis en las células tumorales malignas se ha reconocido desde hace algunos años (Emily Pisha et al., Nature Medicine, 1995, 1, 146-1451. Simone Fulda et al., en Cáncer Res., 1997, 57, 4956-4964; en J. Biol. Chem., 1998, 273, 33942-33948; y en Int. J. Cáncer, 1999, 82, 435-441).

BetA demuestra la citotoxicidad selectiva contra las células de melanoma y otras células malignas de origen neuroectodérmico (Tino Galgón et al., Exp. Dermatol., 25, 94, 736-743). La inhibición de crecimiento es evidente en todas las líneas celulares neoplásicas y es independiente de la situación de la proteína inductora de la apoptosis, p53 (Valentina Zuco et al., Cáncer Lett., 22, 175, 17-25).

El tejido tumoral crece cuando el equilibrio entre la replicación celular y la muerte celular (apoptosis) no se mantiene. Los mecanismos inmunológicos que controlan tales ciclos celulares son complejos, se basan en la actividad de una variedad de citoquinas, así como en la expresión de ciertos genes.

Dos genes son de importancia primaria:

1. El gen p53, denominado supresor de tumores, que codifica para la proteína inductora de la apoptosis, p53; y

2. El gen Bcl-2, un protooncógeno que codifica la familia Bcl-2 de proteínas. Las proteínas Bcl-2 inhiben la apoptosis mediante la inhibición de las actividades de caspasa. El fracaso en la terapia del cáncer se ha relacionado con la alta expresión del gen Bcl-2 (D. Maslinska, Neurol. Neurochir. Pol., 23, 37, 313-326; A. Linjawi etal., J. Am. Coll. Surg., 24, 198, 83-9; J. Huang et al., Biol. Pharm. Bull., 25, 28, 268-274).

Además de esta regulación genética, diferentes proteínas de la membrana juegan un papel en el control del ciclo celular, actuando como receptores para citoquinas que regulan la apoptosis. Entre estas citoquinas están el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF). El enlace de tales citoquinas con sus receptores específicos induce la activación de las caspasas, que a su vez conduce a la proteólisis de una variedad de sustratos, incluyendo la enzima nuclear, poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La hidrólisis de PART induce la apoptosis. Es importante tener en cuenta que este mecanismo de esquivación del protooncógeno, Bcl-2 (los productos de proteínas de los cuales se inhiben las actividades de caspasa).

La mitocondria también juega un papel importante en la apoptosis. En 1998, S. Fulda et al. describe BetA como un agente citotóxico que activa la apoptosis, mediante un efecto directo en el nivel de la membrana mitocondrial, incluso cuando las caspasas se inhiben químicamente (J. Biol. Chem., 273, 33942-33948). BetaA indujo directamente la pérdida de potencial de membrana mitocondrial; citocromo c soluble excretado en el citoplasma de la célula por lo tanto las caspasas 9 y 3 activadas conducen a la apoptosis. Por lo tanto, la acción de BetA es independiente de Bcl-2 (V. Zuco et al., Cáncer Lett., 22, 175, 17-25).

En 1999, S.M. Swanson et al., sugieren que el metabolismo de BetA no es necesario para la inducción de la apoptosis en células de melanoma y que los metabolitos de BetA no son responsables de su especificidad en la inducción de apoptosis en las células cancerosas (S.M. Swanson et al., Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res., March 1999, 4).

Recientemente, BetA fue reconocido como un inhibidor selectivo de crecimiento de melanoma humano y se informó que induce la apoptosis de estas células (Darrick S.H.L. Kim et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8,177-1712; E. Pisha et al., Nature Medicine, 1995, 1, 146-151; S. Fulda et al., Cáncer Res., 1997, 57, 4956-4964). La acción inhibidora del crecimiento de BetA fue más eficaz contra las líneas celulares de melanoma que contra los melanocitos normales. Esto fue confirmado recientemente en ratones portadores de xenoinjertos de melanoma humano (D.A. Eiznbamer and Z.Q. Xu, Drugs, 24, 7, 359-373).

La acción anti-proliferativa de BetA parece ser independiente del estado de p53 y, a pesar de la inducción de la apoptosis, se induce la expresión de la proteína anti-apoptótica de Mcl-1 (Edgar Selzer et al., Journal of Investigative Dermatology, 2, 114, 935-94).

Adicionalmente, una publicación reciente indica que BetA activa el factor de transcripción NF-kappaB en una variedad de líneas de células tumorales e induce la apoptosis de una manera dependiente del tipo de célula ((Hubert Kasperczyk et al., Oncogene, 25, 24, 6945-6956).

Otro estudio mostró que BetA suprime la activación de NF-kappaB, así como la expresión génica regulada por NF-kappaB inducida por carcinógenos, TNF, interleuquina-1 (IL-1) y el estrés oxidativo (Yasunari Takada, Bharat B. Aggarwal, J. Immunol., 23, 171, 3278-3286).

La inhibición de la replicación del VIH-1 por BetA y algunos otros triterpenoides también se ha descrito (Erik De Clercq, Rev. Med. Viral., 2, 1, 255-277. Chaomei Ma et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1999, 47, 141-145. Taisei Kanamoto et al., Antimicrob. Agents Chemother., 21, 45, 1225-123).

Un nuevo derivado, el ácido 3--(3,3-dimetilsuccin¡l)- betulínico (DSB), bloquea la maduración de VIH-1 mediante la inhibición de la escisión del precursor de la cápside, CA-SP1, que conduce a un defecto en la condensación del núcleo viral de las partículas virales (Donglei Yu et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 25, 14, 681-693).

Recientemente, se ha encontrado que el ácido betulónico Boc-lisinado es útil en el tratamiento del cáncer, en particular, el cáncer de próstata (Brij B. Saxena, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26, 14, 6349-6358).

Un reciente artículo de revisión por R. Mukherjee et al. (Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 26, 6, 271-279) estudia la relación estructura-actividad de una serie de derivados de ácido betulínico. El documento concluye que la función ácido carboxílico C-28 es esencial para provocar la cito toxicidad, que una función éster C-3 potencia la citotoxicidad, y que un sustituyente halo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura (I), (II) o (2b):

en donde

R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquiladlo, alquenilarilo o alquinilarilo, que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos de N, O o S en su esqueleto de carbono, y que opcionalmente puede incluir uno o más grupos -CO- en su esqueleto de carbono, siempre y cuando R comprenda un sistema de anillo 1 fusionado, en donde el sistema de anillo fusionado tiene una estructura de esterano como se muestra:

que puede comprender uno o más enlaces dobles;

R y/o el sistema de anillo fusionado opcionalmente puede ser sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCI3, - CBr3, -Cl3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -N2, -COOH, -R1--R2, -R1-S-R2, -R1-SO-R2, -R1-S2-R2, -R1-S2-R2, -R1-S2-R2, -R1- 15 S2-N(R2)2, -R1-NR2-S2-R2, -R1-S2-R2, -R1-S2-N(R2)2, -R1-NR2-S2-R2, -R1-NR2-S2-N(R2)2, -R1-N(R2)2, -R1-

N(RV, -R1-P(R2)2,- R1-Sí(R2)3, -r1-co-r2, -r1-co-or2, -R1-C-R2, -R1-CO-N(R2)21 -r1-nr2-co-r2 -R1-C-R , -R1- CO-N(R2)2, -R1-NR2-CO-OR2, -R1-NR2-CO-N(R2)2, -R1-CS-R2, -R1-CSOR2, -R1-CS-R2, -R1-CS-N(R2)2, -R1-NR2-CS-R2, - R1-CS-R2, -R1-CS-N(R2)2, -R1-NR2-CS-OR2, -R1-NR2-CS-N(R2)2 o -R2;

- R1- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno Cmo, alquenileno C1.1 o alquinileno CmoI 2 - Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C1.6 no sustituido, alquinilo C1.6 no sustituido o

arilo C6-1 no sustituido; y

cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada, o tener o incluir uno o más grupos cíclicos.

2. Un compuesto que tiene la estructura (V), (VI) o (2b-i):

en donde X es O, NH oS;

R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arllo, arllalqullo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquiladlo, alquenilarilo o alquinilarilo, 1 que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos de N, O o S en su esqueleto de carbono, y que opcionalmente pueden incluir uno o más grupos -CO- en su esqueleto de carbono, siempre y cuando R comprenda un sistema de anillo fusionado, en donde el sistema de anillo fusionado tiene una estructura de esterano como se muestra:

que puede comprender uno o más enlaces dobles;

R y/o el sistema de anillo fusionado opcionalmente puede ser sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCI3, - CBr3, -Cl3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NOz, -COOH, -R1--Rz, -R1-S-Rz, -R1-SO-R2, -R1-S2-R2, -R1-SOz-OR2, -R1-SZ-R2, -R1- S2-N(Rz)2, -R1-NR2-SOz-R2, -R1-S2-Rz, -R1-S2-N(Rz)2 -R1-NR2-S2-Rz, -R1-NR2-S2-N(R2)2, -R1-N(Rz)2, -R1- N(Rz)3+, -R1-P(R2)z, -R1-SI(R2)3, -r1-co-r2, -r1-co-or2, -r1o-co-r2, -R1-CO-N(Rz)2, -r1-nr2-co-r2, -r1o-co-or2, -r1- 2 CO-N(R2)2, -R-NR2CO-OR2, -R1-NR2-CO-N(Rz)2, -R1-CS-R2, -R1-CS-OR2, -R1-CS-R2, -R1-CS-N(Rz)2, -r1-nr2-cs-r2, -

R1-CS-R2, -R1-CS-N(R2)2, -R1-NRz-CS-OR, -R1-NR2-CSN(Rz)2 o -R2;

- R1- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno C-mo, alquenileno Cmo o alquinileno C-mo;

- R2 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 no sustituido, alquenilo Ci-6 no sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o aillo C6-1 no sustituido; y

cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada, o tener o incluir uno o más grupos cíclicos.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde:

(a) R es una fracción alcohol esferoide; o

(b) R es una fracción colesteril; o

(c) R es una fracción de hormona esferoide; o

(d) R es una fracción estrógeno, una fracción progestágeno o una fracción andrógeno; o

(e) R es una fracción estradiol, una fracción progesterona o una fracción testosterona; o

(f) R es una fracción dehidroepiandrosterona.

5. Un derivado de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:

(a) un derivado del compuesto se une con un poli(alquilenglicol); o

(b) un derivado del compuesto se une con un poli(alquilenglicol) a través de un conector; o

(c) una función cetona derivada del compuesto se une con un poli(alquilenglicol): o

(d) una función cetona derivada del compuesto se une con un poli(alquilenglicol), en donde la función cetona derivada es una amina, un alcohol o un tiol; o

(e) una función cetona derivada del compuesto se une con un poli(alquilenglicol) a través de un conector; o

(f) una función cetona derivada del compuesto se une con un poli(alquilenglicol) a través de un conector, en donde la función 15 cetona derivada es una amina, un alcohol o un tiol; o

(g) una función cetona derivada del compuesto se une con un conector, que a su vez se une a un poli(alquilenglicol); o

(h) una función cetona derivada del compuesto se une con un conector, que a su vez se une a un poli(alquilenglicol), en donde la función cetona derivada es una amina, un alcohol o un tiol.

6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 5, en donde:

(a) el conector es una diamina; o

(b) el conector es la omitina; o

(c) el poli(alquilenglicol) es el poli(etilenglicol); o

(d) el poli(alquilenglicol) es el monometoxi poli(etilenglicol).

7. Un compuesto que tiene la estructura (III), (IV) o (2b-ii):

en donde X es NH, OoS;

L es un enlace o un conectar;

A es un enlace o --C-;

PAG es un poli(alquilenglicol);

R es un grupo alquilo, alquenllo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arílalquenilo, arilalquinilo, alquiladlo, alquenilarilo o alquinilarilo, que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos de N, O o S en su esqueleto de carbono, y que opcionalmente puede incluir uno o más grupos -CO- en su esqueleto de carbono, siempre y cuando R comprenda un sistema de anillo fusionado, en donde el sistema de anillo fusionado tiene una estructura de esterano como se muestra:

que puede comprender uno o más enlaces dobles;

R v/o el sistema de anillo fusionado ODcionalmente puede ser sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -

R'O-CS-OR2 -R1-CS-N(R:)2, -R'-NR'-CS-OR2, -R1-NR2-CS-N(R2)2 o -R2;

- R1- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno CHo, alquenileno Cmo o alquinileno Cmo!

- R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido, alquinilo Ci-6 no sustituido o arilo C6-1 no sustituido; y

cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada, o tener o incluir uno o más grupos cíclicos.

8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 7, en donde:

(a) R es una fracción alcohol esferoide; o

(b) R es una fracción colesteril; o

(c) R es una fracción de hormona esferoide; o

(d) R es una fracción estrógeno, una fracción progestágeno o una fracción andrógeno; o

(e) R es una fracción estradiol, una fracción progesterona o una fracción testosterona; o

(f) R es una fracción dehidroepiandrosterona.

9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 7, en donde:

(a) el compuesto tiene la estructura (Illa-a), (llla-p), (IVa-a) o (IVa-p):

PAG-ALX'

o

o

(b) el compuesto tiene la estructura (iiib-a), (IIIb-p), (IVb-a) o (IVb-p):

o

o

o

1. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde:

(a) L es un enlace; o

(b) L un conector; o

(c) L un conector, en donde el conector se deriva de una diamina; o

(d) L un conector, en donde el conector se deriva de un aminoácido; o

(e) L un conector, en donde el conector se deriva de lisina, glicina u omitina; o

(f) L un conector, en donde el conector es o forma parte de un péptido, un áster o un carbonato.

11. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 1, en donde:

(a) la fracción PAG-A-L-X- es:

PAG-Y

en donde Y = enlace, O o NH, y m = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(b) la fracción PAG-A-L-X- es:

PAGY

en donde Y = enlace, O o NH, y m = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(c) la fracción PAG-A-L-X- es:

O

O o

XXX

PAGy^^(ch?x; xcH;*);; X~w`

en donde Y = enlace, O o NH, m = a 3, y n = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(d) la fracción PAG-A-L-X- es:

O

PAG-Y X(CH2),

o

-Z(CHjjf'x----

en donde Y = enlace, O o NH, Z = O o NH, m = a 3, y n = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(e) la fracción PAG-A-L-X- es:

PAGY(CH2)m-X'/vw'

»

en donde Y = enlace, O o NH, y m = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(f) la fracción PAG-A-L-X- es:

x

PAGY/"(CH2)

O

en donde Y = enlace, O o NH, m = a 3, y n = a 3, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(g) la fracción PAG-A-L-X- es:

PAGN H

(CH^-X-----

"^co2h

en donde m = 1 a 6, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(h) la fracción PAG-A-L-X- es:

(CH^m-CH OHCII2-X^V'

PAGN"^C2H H 2

en donde m = 1 a 4, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o en donde m = 1 a 6, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o

(i) la fracción PAG-A-L-X- es:

(j) la fracción PAG-A-L-Y- es:

en donde m = 1 a 4, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o (k) la fracción PAG-A-L-X- es:

en donde m = 1 o 2, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o (l) la fracción PAG-A-L-X- es:

en donde m = 1 o 2, en donde PAG y X son como se definen anteriormente; o (m) la fracción PAG-A-L-X- es:

o °

o \ / o

o X

PAG.

X-*~

}>ywv

PAGV

X-w.

en donde PAG y X son como se definen anteriormente.

12. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde:

(a) el poli(alquilenglicol) es el poli(etilenglicol); o

(b) el poli(alquilenglicol) es monometoxi poli(etilenglicol).

13. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para utilizar:

(a) en medicina; o

(b) como un agente anticáncer; o

(c) como un agente anticáncer para el tratamiento de cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, neuroblastoma, fibrosarcoma o leucemia; o

(d) como un agente antiviral; o

(e) como un agente antiviral para el tratamiento de VIH-1, VIH-2, VSH-1, VSH-2 o infección por influenza.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, que opcionalmente además comprende PEG-albúmina o un liposoma.

15. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:

(a) cáncer; o

(b) cáncer del cerebro, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, neuroblastoma, fibrosarcoma o leucemia; o

(c) una infección viral; o

(d) VIH-1, VIH-2, VSH-1, VSH-2 o infección por influenza.

16. Un proceso para la preparación de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa de esterificación del ácido carboxílico C-28 del ácido betulónico o de un derivado del ácido betulínico PAG-sustituido, opcionalmente en donde:

(a) la esterificación se lleva a cabo utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD); o

(b) la esterificación se lleva a cabo utilizando una base; o

(c) la esterificación se lleva a cabo utilizando la base DBU; o

(d) el ácido betulónico se obtiene mediante la oxidación de la betulina; o

(e) el ácido betulónico se obtiene mediante la oxidación de la betulina utilizando el trióxido de cromo y el ácido sulfúrico.

17. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un derivado, en donde:

(a) la función cetona del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando depende de la reivindicación 1, se reduce a una función alcohol; o

(b) la función cetona del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando depende de la reivindicación 1, se reduce a una función alcohol utilizando NaBH4 o M+ BHR3-, en donde M+ es Na+, Li+ o K+, y R es independientemente un grupo alquilo Ci_4; o

(c) la función cetona del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando depende de la reivindicación 1, se reduce a una función alcohol utilizando NaBH4 o M+ BHR3-, en donde M+ es Na+, Li+ o K+, y R es s-butilo.

18. Un proceso para la preparación de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, que comprende la etapa de reducción de la función cetona de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando depende de la reivindicación 1, a una función alcohol, opcionalmente en donde la reducción se lleva a cabo utilizando:

(a) NaBhU o M* BHR3-, en donde M* es Na*, Li* o K*, y R es independientemente un grupo alquilo C1-4; o

(b) NaBH4 o M* BHR3-, en donde M* es Na*, Lf o K*, y R es s-butilo.