Endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Una endoprótesis vascular para colocar en un lugar de lesión vascular con el fin de inhibir allí la restenosis,

compuesta por un cuerpo tubular expandible de forma radial formado de un enrejado de filamentos conectados, y donde cada filamento tiene regiones superior y lateral y una superficie interna, y por una cubierta liberadora de fármaco formada por un sustrato de polímero de ácido poliláctico que contiene un fármaco trieno macrocíclico inhibidor de la restenosis; la capa mencionada se aplica como un compuesto líquido que cubre las regiones superior y lateral, pero no las superficies internas, de los filamentos mencionados.

Endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Ã?mbito de la invención La presente invención se refiere con una endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Antecedentes de la invención 5

Una endoprótesis es un tipo de implante endovascular, generalmente de forma tubular, que suele tener una construcción tubular conectada por alambres en forma de enrejado que es expandible con el fin de insertarlo de forma permanente en un vaso sanguíneo y proporcionarle apoyo mecánico, y así mantener o restablecer el flujo durante o después de la angioplastia. La estructura de apoyo de la endoprótesis está diseñada para 10 evitar el colapso del vaso debilitado y dañado por la angioplastia. Se ha demostrado que la colocación de las endoprótesis impide la reestructuración negativa y el espasmo del vaso mientras cicatriza la pared vascular dañada a lo largo de un período de meses.

Durante el proceso de cicatrización, la inflamación causada por la angioplastia y la implantación de la endoprótesis causa a menudo una proliferación de la célula muscular lisa 15 y un nuevo crecimiento dentro de la endoprótesis, lo que cierra parcialmente el flujo, y por ello reduce o elimina el efecto beneficioso de la angioplastia y de la colocación de la endoprótesis. Este proceso se llama restenosis. También pueden formarse coágulos sanguíneos dentro de la endoprótesis recién implantada debido a la naturaleza trombótica de sus superficies, incluso cuando se utiliza materiales biocompatibles para formar la 20 endoprótesis.

Aunque pueden no formarse grandes coágulos durante la propia realización de la angioplastia ni inmediatamente después debido a la práctica corriente de inyectar fármacos antiagregantes potentes en la circulación sanguínea, siempre hay cierto grado de trombosis, al menos a nivel microscópico, sobre las superficies de la endoprótesis, y se cree que 25 desempeña un papel significativo en las primeras fases de la restenosis al establecer una matriz biocompatible sobre las superficies de la endoprótesis a las cuales las células musculares lisas pueden después unirse y multiplicarse.

Se conocen cubiertas de la endoprótesis que contienen sustancias bioactivas diseñadas para reducir o eliminar la trombosis o la restenosis. Tales sustancias bioactivas 30 pueden dispersarse o disolverse en una matriz de polímero bioduradera o bioerosionable que se une a la superficie de los alambres de la endoprótesis antes de su implantación. Después de esta, la sustancia bioactiva se difunde de la matriz de polímero preferiblemente al tejido vecino a lo largo de un período de al menos cuatro semanas, y en algunos casos de hasta un año o más, y lo ideal es que este período se corresponda con la evolución 35 temporal de la restenosis, la proliferación de la célula muscular lisa, la trombosis o una combinación de ellas.

Si el polímero es bioerosionable, además de liberar el fármaco por medio de un proceso de difusión, la sustancia bioactiva también puede liberarse a medida que se degrada o disuelve el polímero, lo que deja la sustancia más fácilmente disponible para el 40 ambiente tisular vecino. Se conocen endoprótesis bioerosionables y endoprótesis bioduraderas donde las superficies externas o incluso todo el volumen del material del polímero es poroso. Por ejemplo, la Publicación PCT nº WO 99/07308, que se posee habitualmente junto a la presente solicitud, revela tale endoprótesis. Cuando se usan polímeros bioerosionables como cubiertas liberadoras de fármacos, se señala de forma 45 variable que la porosidad colabora con el crecimiento interno del tejido, hace más predecible la erosión del polímero o regula o potencia la velocidad de liberación del fármaco como, por ejemplo, se revela en las Patentes EE.UU. nº 6.099.562, 5.873.904, 5.342.348, 5.873.904, 5.707.385, 5.824.048, 5.527.337, 5.306.286 y 6.013.853.

Se conocen la heparina, así como otras cubiertas antiagregantes o antitrombolíticas, que se unen mediante enlaces químicos a la superficie de la endoprótesis para reducir la trombosis. Se sabe que una superficie heparinizada interfiere con la cascada de la coagulación sanguínea en los seres humanos y evita así la unión de las plaquetas (un precursor de la trombina) a la superficie de las endoprótesis. Se han descrito endoprótesis 5 que comprenden una superficie de heparina y una sustancia activa almacenada dentro de una cubierta (v. Patentes EE.UU. nº 6.231.600 y 5.288.711, por ejemplo) .

Se han propuesto varias sustancias que inhiben de forma específica la proliferación de la célula muscular lisa, y con ello la restenosis, para que se liberen de las endoprótesis endovasculares. Como ejemplos, la Patente EE.UU. nº 6.159.488 describe el uso de un 10 derivado quinazolinona; la Patente EE.UU. nº 6.171.609, el uso del taxol y la Patente EE.UU. nº 5.176.98, el uso del paclitaxel, una sustancia citotóxica considerada el ingrediente activo del taxol. El metal plata se cita en la Patente EE.UU. nº 5.873.904. El tranilast, una sustancia estabilizadora de la membrana a la que se atribuyen propiedades antinflamatorias, se revela en la Patente EE.UU. nº 5.733.327. 15

De forma más reciente se ha comunicado un inmunodepresor que suprime el crecimiento de la célula muscular lisa y de la célula endotelial y que ha mejorado la eficacia frente a la restenosis cuando se libera de una cubierta de polímero de una endoprótesis. Vea, por ejemplo, las Patentes EE.UU. nº 5.288.711 y 6.153.252. Además, en la Publicación PCT nº WO 97/35575 se han propuesto el compuesto inmunodepresor trieno 20 macrocíclico everolimus y compuestos relacionados para tratar la restenosis a través de su liberación sistémica.

El documento WO 0022 6162 revela una endoprótesis vascular que tiene una cubierta abluminal y un método para cubrirla.

De forma ideal, un compuesto seleccionado para inhibir la restenosis, mediante la 25 liberación de fármacos de una endoprótesis, debería tener tres propiedades. Primera, como la endoprótesis debe tener un perfil bajo, lo que se traduce en una matriz de polímero fina, el compuesto debe ser suficientemente activo para producir una dosis terapéutica continua durante un período mínimo de 4-8 semanas cuando se libere de una cubierta de polímero fina. Segunda, el compuesto debe poder, a una dosis baja, inhibir la proliferación de la 30 célula muscular lisa. Finalmente, las células endoteliales que recubren la superficie interna de la luz del vaso se dañan normalmente en el proceso de la angioplastia y de la colocación de la endoprótesis. El compuesto debe permitir que crezcan de nuevo las células endoteliales dentro de la luz del vaso, el retorno de la homeostasis vascular y debe promover las interacciones normales y cruciales entre las paredes vasculares y el flujo 35 sanguíneo a través del vaso.

Resumen de la invención La invención, como se señaló en la Reivindicación 1, comprende una endoprótesis vascular para su colocación en la zona de la lesión vascular con el fin de inhibir la restenosis en ese lugar. La endoprótesis está construida de un miembro estructural o 40 cuerpo formado de uno o más filamentos, y sobre el filamento (s) del cuerpo de la endoprótesis lleva una cubierta bioerosionable que libera un fármaco de un espesor de entre 3 y 15 micrones y compuesta de (i) un 20 y 60% del peso de un sustrato de polímero de poli-dl-lactido y (ii) un 40-80% del peso de un compuesto contra la restenosis. Puede incluirse una capa de imprimación de polímero con un espesor de entre 1 y 5 micrones 45 dispuesta entre los filamentos del cuerpo de la endoprótesis, y esta cubierta ayuda a estabilizar la cubierta de los filamentos de la endoprótesis. La endoprótesis es expandible desde un estado contraído, en el que la endoprótesis puede llevarse hasta un lugar de lesión vascular con un catéter, hasta un estado expandido en el que la cubierta de la endoprótesis puede colocarse en contacto con el vaso en la zona de la lesión. La cubierta 50 de la endoprótesis libera la cantidad inhibidora de la restenosis del compuesto a lo largo de un período de al menos 4 semanas después de colocar la endoprótesis en el lugar de la lesión vascular.

El compuesto contra la restenosis es un compuesto inmunodepresor trieno macrocíclico, el cuerpo de la endoprótesis es una estructura de filamentos de metal, la capa de imprimación está formada por un polímero de parileno y tiene un espesor entre 0, 5 y 5 5 micrones y la cubierta tiene un espesor de entre 2 y 10 micrones. El compuesto puede estar en la cubierta entre el 50% y el 75% del peso.

Los compuestos inmunodepresores trienos macrocíclicos tienen la forma general

donde (i) R es H o CH2--X-OH y X es un grupo alquilo lineal o ramificado... [Seguir leyendo]

1. Una endoprótesis vascular para colocar en un lugar de lesión vascular con el fin de inhibir allí la restenosis, compuesta por un cuerpo tubular expandible de forma radial formado de un enrejado de filamentos conectados, y donde cada filamento tiene regiones superior y lateral y una superficie interna, y por una cubierta liberadora de fármaco formada 5 por un sustrato de polímero de ácido poliláctico que contiene un fármaco trieno macrocíclico inhibidor de la restenosis; la capa mencionada se aplica como un compuesto líquido que cubre las regiones superior y lateral, pero no las superficies internas, de los filamentos mencionados.

2. La endoprótesis de la reivindicación 1 que comprende: 10

un cuerpo que tiene una estructura en enrejado abierta formada de filamentos conectados, una cubierta liberadora de fármaco sobre los filamentos, teniendo la cubierta un espesor de entre 3 y 30 micrones y compuesta de (i) un 20 a 80% del peso de sustrato de polímero y (ii) un 20 a 80% del peso de un compuesto trieno macrocíclico; 15

siendo la endoprótesis mencionada expandible desde un estado contraído, en el que la endoprótesis puede llevarse hasta un lugar de lesión vascular por medio de un catéter, a un estado expandido, en el que la cubierta de la endoprótesis puede ponerse en contacto con el vaso en el lugar de la lesión;

siendo la cubierta mencionada eficaz para liberar una cantidad del compuesto que 20 inhiba la restenosis en el lugar.

3. La endoprótesis de la reivindicación 1 o 2, donde la cubierta mencionada está compuesta de (i) un 20 a 80% del peso de sustrato de polímero y (ii) un 20 a 80% del peso del fármaco inhibidor de la restenosis.

4. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente, donde los filamentos 25 mencionados están hechos de metal.

5. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente, donde las superficies internas del cuerpo de la endoprótesis mencionado están cubiertas de una segunda cubierta liberadora de fármaco que contiene un segundo fármaco.

6. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente, donde en la profundidad de 30 la cubierta liberadora de fármaco mencionada situada sobre las superficies externas del filamento no es uniforme.

7. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente donde el sustrato de polímero se selecciona de un grupo que consta de ácido poli-dl-láctico, ácido poli-d-láctico y ácido poli-l-láctico, y de copolímeros de ellos. 35

8. Una endoprótesis de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde el sustrato de polímero de ácido poliláctico es un copolímero.

9. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 8 donde el sustrato de polímero de ácido poliláctico es un copolímero formado por un ácido poliláctico y uno de un grupo seleccionado entre el etileno vinil alcohol, É-caprolactona, etil vinilo acetato, alcohol 40 polivinílico y óxido de polietileno.

10. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 9 donde el sustrato de polímero de ácido poliláctico es un copolímero compuesto de ácido poliláctico y ε-caprolactona.

11. La endoprótesis de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el sustrato de polímero es un sustrato de polímero bioerosionable.

12. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente compuesta además de una 5 capa de imprimación de polímero dispuesta entre los filamentos del cuerpo de la endoprótesis y la cubierta liberadora de fármaco.

13. La endoprótesis de la reivindicación 12 donde la cubierta de imprimación de polímero está formada de un polímero seleccionado de un grupo que consta de etileno alcohol vinílico, parilast, silicona, un fluoropolímero y parileno. 10

14. La endoprótesis de las reivindicaciones 12 o 13 donde la cubierta de imprimación del polímero tiene un espesor de 1 a 3 micrones.

15. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente donde la cubierta liberadora de fármaco mencionada incluye además una sustancia bioactiva seleccionada de un grupo que consta de fármacos antiagregantes, fibrinolíticos y trombolíticos. 15

16. La endoprótesis de la reivindicación 15 donde la cubierta liberadora de fármaco mencionada incluye además heparina.

17. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente donde el fármaco mencionado es un compuesto trieno macrocíclico que tiene la fórmula:

donde (i) R es H o CH2-X-OH y X es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 7 átomos de carbono, donde R' es H (R' está en la posición 28 O) o (ii) al menos R o R' tienen la forma:

donde m es un número entero de 1 a 3 y R1 y R2 son cada uno un hidrógeno, o un radical alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono o, de forma alternativa, donde R1 y R2 junto a un átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con cuatro átomos de carbono.

18. La endoprótesis de la reivindicación 17 donde Râ? es H y R es CH2-CH2-OH.

19. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente donde la endoprótesis mencionada es una endoprótesis de metal desnudo o una endoprótesis bioerosionable.

20. La endoprótesis de cualquier reivindicación precedente donde la composición líquida es una suspensión o solución. 5

21. Un método de formación de una endoprótesis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyo método comprende el depósito en las superficies externas de los filamentos mencionados, pero no en sus superficies internas, de una composición líquida que se endurece, después de depositarse en los filamentos mencionados, para formar la cubierta liberadora de fármaco. 10

22. El método de la reivindicación 21, que incluye además uno o más de los siguientes pasos:

a) depósito de la composición mencionada sobre las superficies externa y lateral de los filamentos mencionados;

b) eyección presurizada de la composición líquida mencionada desde un tubo 15 de salida directamente sobre las superficies externas del filamento, mientras se mueve el cuerpo de la endoprótesis respecto al tubo de salida;

c) aplicación de una segunda capa que contiene un segundo fármaco en las superficies externas de los filamentos del cuerpo de la endoprótesis; y d) realización de los pasos de depósito para producir una cubierta no uniforme 20 sobre las superficies externas de los filamentos del cuerpo de la endoprótesis.

23. El método de la reivindicación 22 donde en el paso b) el tubo mencionado se lleva sobre un brazo móvil y el movimiento del brazo está controlado por un ordenador.