ENDOPROTESIS VASCULAR PARA SUMINISTRO DE FARMACOS Y METODO DE TRATAMIENTO DE LA REESTENOSIS.

Una endoprótesis vascular, radialmente expansible, diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular,

para inhibir la reestenosis en el sitio, que comprende:

un cuerpo radialmente expansible formado por uno o más filamentos metálicos que definen una superficie externa, unido a o formado en dicha superficie externa, una capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido que tiene un espesor medio de al menos 3 µm, y

un recubrimiento de fármaco compuesto por una composición sin polímero que contiene al menos un 90% en peso de un fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos, y que no contiene un polímero reticulado capaz de proporcionar soporte estructural al recubrimiento y que tiene subestrato infundido en dicha capa de anclaje, para retener dicho recubrimiento sobre el cuerpo de la endoprótesis cuando la endoprótesis se expande radialmente en el sitio de la lesión vascular, y un estrato superficial sustancialmente continuo de fármaco que se pone en contacto directo con las paredes del vaso en dicho sitio mediante dicha expansión radial y

en la que el estrato superficial no contiene una matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco y, por lo tanto, el fármaco en el estrato superficial no está contenido en los poros de la superficie y

en la que no hay una membrana porosa limitadora de la difusión que cubra el recubrimiento de fármacos,

de manera que la velocidad de liberación del fármaco anti-reestenosis del estrato superficial hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente por la composición de dicho recubrimiento de fármaco

Endoprótesis vascular para suministro de fármacos y método de tratamiento de la reestenosis.

Antecedentes

Una endoprótesis es un tipo de implante endovascular, normalmente generalmente de forma tubular, que típicamente tiene una construcción tubular de red, conectada por cable, que puede expandirse para insertarse permanentemente en un vaso sanguíneo para proporcionar soporte mecánico al vaso y mantener o restablecer un canal de flujo durante o después de la angioplastia. La estructura de soporte de la endoprótesis está diseñada para prevenir el colapso temprano de un vaso que se ha debilitado y dañado por angioplastia. Se ha demostrado que la inserción de endoprótesis evita el remodelado negativo y el espasmo del vaso mientras transcurre la curación de la pared del vaso dañado durante un período de meses.

Durante el proceso de curación, la inflamación provocada por la angioplastia y la lesión al implantar la endoprótesis a menudo provoca la proliferación de las células de músculo liso y su recrecimiento hacia el interior de la endoprótesis, cerrando de esta manera parcialmente el canal de flujo; y reduciendo de esta manera o eliminando el efecto beneficioso del procedimiento de angioplastia/introducción de endoprótesis. Este proceso se denomina reestenosis. Los coágulos de sangre pueden formarse también dentro de la endoprótesis recién implantada debido a la naturaleza trombótica de las superficies de la endoprótesis, incluso cuando se usan materiales biocompatibles para formar la endopró- tesis.

Aunque no pueden formarse grandes coágulos de sangre durante el propio procedimiento de angioplastia o inmediatamente después del procedimiento debido a la práctica actual de inyectar fármacos anti-plaquetarios potentes en la circulación sanguínea, siempre está presente algo de trombosis, al menos a un nivel microscópico, sobre las superficies de la endoprótesis y se cree que desempeña un papel significativo en las fases tempranas de reestenosis estableciendo una matriz biocompatible sobre las superficies de la endoprótesis con lo que las células de músculo liso pueden unirse posteriormente y multiplicarse (Farb et al., Circulation, 110 (8): 940-947, 2004).

Se sabe que los recubrimientos de la endoprótesis contienen agentes bioactivos diseñados para reducir o eliminar la trombosis o reestenosis. Dichos agentes bioactivos pueden dispersarse o disolverse en una matriz polimérica bio-duradera o bio-erosionable que se aplica como un recubrimiento sobre toda la superficie del filamento. Después del implante, el agente bioactivo se difunde fuera de la matriz polimérica y, preferiblemente, hacia el tejido circundante.

Si el polímero es bioerosionable, además de liberar el fármaco a través del proceso de difusión, el agente bioactivo puede liberarse también a medida que el polímero se degrada o disuelve, haciendo al agente más fácilmente disponible para el entorno del tejido circundante. Se conocen endoprótesis bioerosionables y endoprótesis bioduraderas donde las superficies externas o incluso todo el volumen del material polimérico es poroso. Por ejemplo, la publicación PCT Nº WO 99/07308, que es de cesión común con la presente solicitud, describe dichas endoprótesis. Cuando se usan los polímeros bioerosionables como recubrimientos de suministro de fármaco, la porosidad se reivindica de diversas maneras para ayudar al crecimiento hacia dentro del tejido, hace a la erosión del polímero más predecible, o regula o potencia la velocidad de liberación de fármaco tal como se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 6.099.562, 5.873.904, 5.342.348, 5.873.904, 5.707.385, 5.824.048, 5.527.337, 5.306.286 y 6.013.853.

Se ha propuesto una diversidad de agentes reivindicados específicamente para inhibir la proliferación de las células de músculo liso y, de esta manera, inhibir la reestenosis para liberarse de las endoprótesis vasculares. Como ejemplos, la Patente de Estados Unidos Nº 6.159.488 describe el uso de un derivado de quinazolinona; la Patente de Estados Unidos Nº 6.171.609, el uso de taxol y la Patente de Estados Unidos Nº 6.258.121, el uso de paclitaxel, un agente citotóxico que se cree que es el ingrediente activo en el agente taxol. La plata metálica se cita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.873.904. Tranilast, un agente estabilizador de membrana que se cree que tiene propiedades anti-inflamatorias se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.733.327. Más recientemente, rapamicina, un inmunosupresor presentado para suprimir el crecimiento tanto de las células de músculo liso como de las células endoteliales, se ha mostrado que tiene una eficacia mejorada contra la reestenosis cuando se suministra desde un recubrimiento polimérico sobre una endoprótesis. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.288.711 y 6.153.252. También, en la Publicación PCT Nº WO 97/35575, el compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico everolimus y compuestos relacionados se han propuesto para tratar la reestenosis. Las publicaciones PCT de cesión común WO 2003/090684 A3 y WO 03/090818 describen una composición polimérica que contiene un compuesto de trieno macrocíclico y una endoprótesis vascular y un método para tratar la reestenosis, respectivamente.

Dadas las ventajas de implantar una endoprótesis diseñada para liberar un fármaco para inhibir la reestenosis en el tejido vascular después de la angioplastia, sería deseable producir una endoprótesis de elución de fármaco que tenga las ventajas adicionales de: (i) reducir el perfil de la endoprótesis, tanto antes como después de la colocación en el sitio de la lesión vascular, (ii) eliminar los componentes químicos que pueden provocar irritación o inflamación en el sitio de la endoprótesis, y (iii) proporcionar un mayor control de la velocidad de liberación de fármaco una vez que la endoprótesis está situada en el sitio.

Sumario

En un aspecto, la invención incluye una endoprótesis vascular, radialmente expansible, diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, como se define en la reivindicación 1.

El estrato superficial del fármaco tiene un espesor preferido de entre aproximadamente 5 y 30 µm, y preferiblemente constituye al menos aproximadamente el 75 por ciento en peso del recubrimiento del fármaco.

La composición de fármaco contiene al menos un 90% en peso de un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis que tiene en una realización la estructura:

donde (i) R es H, un alquilo de cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, éter de alquilo o un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de carbono. En los compuestos ejemplares, R es CH₂-X-OH, y X es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o (CH₂)_n-O-(CH₂)_n, donde n es 1-3.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para conseguir una velocidad eficaz de liberación de un fármaco anti-reestenosis a partir de una endoprótesis radialmente expansible situada dentro de un vaso en un sitio vascular de lesión como se define en la reivindicación 12.

Se describe también un método de producción de una endoprótesis vascular radialmente expansible diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, como se define en la reivindicación 9.

Estos y otros objetos y características de la invención resultarán más evidentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención se lea junto con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B ilustran en una endoprótesis vascular que tiene un cuerpo de filamento metálico y que se muestra en estado contraído (Figura 1A) y expandido (Figura 1B);

La Figura 2 muestra una sección transversal de la endoprótesis de la invención colocada en un sitio intravascular;

La Figura 3 es una parte en sección transversal ampliada de un filamento del cuerpo de la endoprótesis, que muestra una capa de anclaje mecánico sobre el filamento y el recubrimiento de fármaco y sus dos estratos;

La Figura 4 es una microfotografía de una parte de un filamento en una endoprótesis formada de acuerdo con la invención;

La Figura 5 es una microfotografía electrónica de barrido de la...

1. Una endoprótesis vascular, radialmente expansible, diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, que comprende:

un cuerpo radialmente expansible formado por uno o más filamentos metálicos que definen una superficie externa, unido a o formado en dicha superficie externa, una capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido que tiene un espesor medio de al menos 3 µm, y

un recubrimiento de fármaco compuesto por una composición sin polímero que contiene al menos un 90% en peso de un fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos, y que no contiene un polímero reticulado capaz de proporcionar soporte estructural al recubrimiento y que tiene subestrato infundido en dicha capa de anclaje, para retener dicho recubrimiento sobre el cuerpo de la endoprótesis cuando la endoprótesis se expande radialmente en el sitio de la lesión vascular, y un estrato superficial sustancialmente continuo de fármaco que se pone en contacto directo con las paredes del vaso en dicho sitio mediante dicha expansión radial y

en la que el estrato superficial no contiene una matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco y, por lo tanto, el fármaco en el estrato superficial no está contenido en los poros de la superficie y

en la que no hay una membrana porosa limitadora de la difusión que cubra el recubrimiento de fármacos,

de manera que la velocidad de liberación del fármaco anti-reestenosis del estrato superficial hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente por la composición de dicho recubrimiento de fármaco.

2. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la que el estrato superficial del fármaco tiene un espesor entre aproximadamente 10 y 30 µm.

3. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la que el sustrato del recubrimiento de fármaco no constituye más de aproximadamente el 25 por ciento en peso de dicho recubrimiento de fármaco.

4. La endoprótesis de la reivindicación 3, en la que dicho fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis tiene la estructura:

donde (i) R es H, un alquilo de cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, alquil éter o un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de carbono.

5. La endoprótesis de la reivindicación 4, en la que R es CH₂-X-OH y X es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o (CH₂)_n-O-(CH₂)_n, donde n es 1-3.

6. La endoprótesis de la reivindicación 5, en la que R es (CH₂)_n-O-(CH_a)_n, donde n es 1-3.

7. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la que dicho cuerpo de la endoprótesis se forma a partir de una aleación seleccionada entre el grupo que consiste en cobalto/cromo, acero inoxidable, y platino/iridio.

8. La endoprótesis de la reivindicación 7, en la que dicha capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido se produce electrodepositando dicha capa sobre el cuerpo de la endoprótesis.

9. Un método para producir una endoprótesis vascular radialmente expansible diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, que comprende

aplicar una composición líquida, sin polímero, de un fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos y que no contiene polímero reticulado capaz de proporcionar soporte estructural al recubrimiento a un cuerpo de endoprótesis radialmente expansible formado por uno o más filamentos metálicos que definen una superficie externa, y que tiene unida al mismo una capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido que tiene un espesor medio de al menos 3 µm,

en una cantidad suficiente para infundir la composición en dicha capa de anclaje, para formar un subestrato de recubrimiento de fármaco dentro de la capa y formar sobre el subestrato un estrato superficial sustancialmente continuo de fármaco, y

en el que el estrato superficial no contiene una matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco, por lo tanto el fármaco en el estrato superficial no está contenido en los poros de la superficie, y

en el que no hay una membrana porosa limitadora de la difusión que cubra el recubrimiento de fármaco,

de manera que la velocidad de liberación del fármaco anti-reestenosis desde el estrato superficial hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente por la composición de dicho recubrimiento de fármaco.

10. El método de la reivindicación 9, en el que el fármaco anti-reestenosis tiene la estructura:

donde (i) R es H, un alquilo de cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, alquil éter o un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de carbono.

11. El método de la reivindicación 10, en el que R es CH₂-X-OH, y X es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o (CH₂)_n-O-(CH₂)_n, donde n es 1-3.

12. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la que dicha capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido tiene regiones rebajadas o contiene proyecciones dendríticas.