Derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina y composiciones que comprenden derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina.

Un compuesto en la forma:**Fórmula**

donde R es - (CH2)n-O-(CH2)mH donde n es de 2 a 4 y m es de 2 a 4,

y donde el número de átomos de carbono en R es de 5 o 6.

Descripción

Derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina y composiciones que comprenden derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina Ã?mbito de la Invención [0001] La presente invención hace referencia a derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina y composiciones que comprenden derivados 42-O-alcoxialquilo de la rapamicina.

Antecedentes de la invención [0002] La rapamicina es un compuesto trieno macrocíclico que se extrajo en un principio de un estreptomiceto (Streptomyces hygroscopicus) aislado de una muestra de suelo de la Isla de Pascua (Vezina et al., J. Antibiot.

28:721 (1975) ; Patentes EE.UU. nº 3.929.992; 3.993.749) . La rapamicina tiene la estructura mostrada en la Fórmula I:

** (Ver fórmula) **

Originalmente se describió para su uso como fármaco antimicótico (Patente EE.UU. nº 3.929.992) y después se vio que era un fármaco eficaz para otros trastornos, como el tratamiento del cáncer y tumores (Patente EE.UU. nº 4.885.171) , la prevención de inmunopatías experimentales (encefalitis alérgica experimental y artritis inducida por adyuvante; Martel, R., Can. J. Physiol., 55:48 (1977) ) , la inhibición del rechazo de trasplantes (Patente EE.UU. nº 5.100.899) y la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas (Morris, R., J. Heart Lung Transplant, 11 (pt 2) (1992) ) . [0003] El acuerdo para numerar la rapamicina ha cambiado recientemente y, bajo la nomenclatura revisada del Chemical Abstract Service, lo que antes era la posición 40 es ahora la posición 42 y la antigua posición 28 es ahora la 31. [0004] La utilidad del compuesto como sustancia farmacéutica está limitada por su biodisponibilidad muy baja y variable y su elevada toxicidad. Además, la rapamicina es muy poco soluble en agua, es decir, 20 microgramos por mililitro, lo que hace difícil formularla en composiciones estables adecuadas para que se libere en vivo. Para superar estos problemas se han sintetizado profármacos y derivados del compuesto. Se han descrito profármacos hidrosolubles preparados derivando las posiciones 31 y 32 (antes posiciones 28 y 40) de la estructura de la rapamicina para formar los profármacos glicinato, propionato y butirato de pirrolidina (Patente EE.UU. nº 4.650.803) . Los numerosos derivados de la rapamicina descritos en el arte son los derivados monoacilo y diacilo (Patente EE.UU. nº 4.316.885) , los derivados acetal (Patente EE.UU. nº 5.151.413) , los ésteres sililo (Patente EE.UU. nº 5.120.842) , hidroxiésteres (Patente EE.UU. nº 5.362.718) y los derivados alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo (Patentes EE.UU. nº 5.665.772; 5.258.389; 6.384.046; WO 97/35575) .

EE.UU. 5.151.413 se relaciona con acetales de rapamicina, su uso médico y las composiciones farmacéuticas correspondientes.

EE.UU. 5.378.836 se relaciona con los derivados oxima e hidrazona de la rapamicina.

WO 95/16691A se relaciona con los derivados demetoxi de la rapamicina y su uso como inmunodepresores.

WO 03/090684 se relaciona con composiciones de polímero que comprenden los derivados alquilo 420-hidroxi-C7-11 de la rapamicina y sus usos médicos, por ejemplo en la inhibición de la restenosis en el lugar de lesión de la pared vascular, en cuya composición entra una cubierta situada sobre la porción que está en contacto con la pared vascular de una endoprótesis vascular expansible.

EE.UU. 5.985.890 se relaciona entre otras con derivados con sustituciones 42-O-hidroxialquilo y 42-Oalcoxialquilo de la rapamicina y su uso médico como en el tratamiento de la proliferación de la célula muscular lisa y la restenosis. [0005] Una de las deficiencias de muchos de los profármacos y derivados de la rapamicina es la síntesis complicada que conlleva la preparación del profármaco o del derivado, en la que son necesarios pasos sintéticos adicionales para proteger y desproteger ciertas posiciones. Además, hay que tener cuidado para diseñar profármacos y derivados que conserven la actividad del compuesto y no oculten de forma estérica posiciones necesarias para la unión de proteínas u otras interacciones celulares. Los derivados que tienen una cadena de longitud o volumen estérico cortos en la estructura química unida al compuesto tienen menos probabilidades de producir obstáculos estéricos en los lugares de unión. Sería deseable diseñar un derivado que tuviera una cadena corta o un tamaño menor de la estructura unida. [0006] Uno de los usos terapéuticos recientes de la rapamicina y de sus derivados ha sido el del tratamiento de la restenosis. La restenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) sigue siendo una de sus principales limitaciones (Harhon, M. et al., Drug Therapy, 4:291-301 (1998) ) . La aparición de la restenosis después de una ACTP se sitúa entre el 30 y 50% de los casos, a pesar del éxito inicial (Bauters, C. et. al., Am. Coll. Cardiol., 20:845-848 (1992) ; Bauters C. et al., Eur. Heart J., 16:33-48 (1995) ) . La restenosis después de la ACTP se considera un proceso que posee los dos componentes de hiperplasia de la íntima y reestructuración vascular, el primero en primer lugar y el segundo más tardío en el proceso (Hoffman, R. et. al., Circulation, 94:1247-1254 (1996) ; Oesterie, S. et. al., Am. Heart J., 136:578-599 1998) ) . [0007] Una estrategia para eliminar o reducir la restenosis es limitar el proceso de reestructuración vascular. Esto puede conseguirse colocando una endoprótesis en la luz del vaso después de la ACTP. Las endoprótesis coronarias son pequeños implantes tubulares metálicos que se utilizan ampliamente para evitar un nuevo cierre agudo o colapso de los vasos después de la angioplastia. En la actualidad, las endoprótesis se colocan habitualmente en el 70 a 80% de todos los casos intervenidos. [0008] En muchos casos, esta estrategia funciona, pero aún queda mucho para entender completamente o conquistar el problema de la restenosis (Hamon, M. et. al., Drug Therapy, 4:291 -301 (1998) ; Oesterie, S. et. al., Am. Heart J., 136:578-599 (1998) ) . La lesión provocada por la angioplastia y la colocación de la endoprótesis causa a menudo una respuesta cicatricial excesiva, incluidas la trombosis y la proliferación celular rápida dentro de la endoprótesis, lo que lleva de nuevo al cierre del conducto vascular. Sigue siendo necesario resolver el nuevo estrechamiento final de la luz dentro de la endoprótesis (es decir restenosis) después de la angioplastia y la colocación de la endoprótesis que experimentan muchos pacientes.

Resumen de la invención [0009] Por consiguiente, es objetivo de la invención proporcionar un compuesto para tratar los trastornos que respondan al tratamiento con rapamicina. De forma más específica, es objeto de la invención proporcionar un derivado éter de la rapamicina que posea actividad inmunodepresora, antimicótica, antitumoral o antiinflamatoria en vivo y que sea por tanto útil para el tratamiento del rechazo del trasplante, las enfermedades infecciosas, las enfermedades autoinmunitarias y aquellos trastornos caracterizado por una proliferación celular excesiva.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que comprenda un derivado 42-Oalcoxialquilo de la rapamicina. [0011] Aún es otro objetivo de la invención proporcionar derivados de la rapamicina que puedan prepararse mediante síntesis con facilidad respecto a otros derivados de la rapamicina. [0012] Es aún otro objetivo de la invención proporcionar una endoprótesis capaz de liberar un derivado 42-Oalcoxialquilo de la rapamicina. [0013] En un aspecto, la invención comprende un compuesto de la forma:

** (Ver fórmula) **

donde R es de la forma - (CH2) n-0- (CH2) mH, donde n es de 2 a 4 y m es de 2 a 4 y donde el número de átomos de carbono en R es de 5 o 6. [0014] En otro aspecto, la invención incluye una composición que comprende un compuesto como el descrito antes, junto a un transportador. En varias versiones, el transportador es un preparado farmacéutico que tiene la forma de una pomada o un gel, micropartículas de polímero o un preparado farmacéutico que tiene forma líquida. [0015] En una realización preferida, el transportador es una endoprótesis. La endoprótesis puede estar hecha de metal o polímero, incluidos polímeros biodegradables. Cuando el transportador es una endoprótesis, en una realización el compuesto farmacológico puede llevarse directamente en la superficie de la endoprótesis. Otra alternativa es que el compuesto vaya en la capa de polímero que está en contacto con la endoprótesis. [0016] En otro aspecto, la invención comprende una endoprótesis para el tratamiento de la restenosis. La endoprótesis está compuesta de un cuerpo expansible; y sobre el cuerpo de la endoprótesis, para su liberación a una velocidad controlada,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto en la forma:

** (Ver fórmula) **

donde R es - (CH2) n-O- (CH2) mH donde n es de 2 a 4 y m es de 2 a 4, y donde el número de átomos de carbono en R es de5 o6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el número de átomos de carbono en R es 5.

3. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto a un transportador.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde el transportador mencionado es un preparado farmacéutico que tiene la forma de una pomada o gel.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde el transportador mencionado está compuesto de micropartículas de polímero.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde el transportador mencionado es un preparado farmacéutico que tiene la forma de un líquido, comprimido o supositorio.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde el transportador mencionado es una 25 endoprótesis.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde la endoprótesis mencionada está formada de metal o polímero.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, donde endoprótesis mencionada está formada de un polímero biodegradable.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde la endoprótesis mencionada es de metal y el compuesto mencionado se encuentra directamente en la superficie de la endoprótesis.

11. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9, donde el compuesto mencionado se encuentra en una capa de polímero en contacto con la endoprótesis mencionada.

12. Una endoprótesis para el tratamiento de la restenosis, que comprende un cuerpo de la endoprótesis expansible y, en el cuerpo mencionado de la endoprótesis y para su liberación a una velocidad controlada, un compuesto de la forma

** (Ver fórmula) **

donde R es - (CH2) n-O- (CH2) mH, donde n es de 2 a 4 y m es de 2 a 4, y donde el número de átomos de carbono en R es de5 o6.

13. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 12, donde el número de átomos de carbono en R es 5.

14. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cuerpo mencionado de la endoprótesis está compuesto de metal o polímero.

15. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 14, donde el cuerpo mencionado de la endoprótesis está compuesto de un polímero biodegradable.

16. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 12, donde la endoprótesis mencionada comprende además una capa de polímero en contacto con el cuerpo de la endoprótesis mencionada y el compuesto mencionado incorporado en la capa de polímero mencionada.

17. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 16, donde la capa de polímero mencionada está compuesta de un polímero biodegradable.

18. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende una capa de imprimación de polímero dispuesta entre el cuerpo de la endoprótesis y la capa de polímero.

19. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cuerpo mencionado de la endoprótesis tiene una superficie y donde la superficie mencionada está tratada para aumentar la adhesión del compuesto mencionado respecto a una superficie de la endoprótesis sin tratar.

20. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 19, donde la superficie mencionada de la endoprótesis está tratada con una solución de ácido nítrico.

21. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 19, donde la superficie mencionada de la endoprótesis está tratada mediante un proceso seleccionado entre chorro de arena, grabado con láser y grabado químico.

22. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 12, donde el compuesto mencionado se aplicó a la endoprótesis a partir de una solución del compuesto en un disolvente orgánico.

23. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 22, donde se aplica una membrana sobre el compuesto para controlar su biodisponibilidad.

24. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 22, donde una capa de imprimación de polímero está en contacto con la endoprótesis, y la película de compuesto/polímero está en contacto con la capa de imprimación de polímero.

25. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 24, donde la capa de imprimación de polímero es politetrafluoroetileno (Teflon (R) ) o poli (dicloro-para-xilileno) (parileno) .

26. La endoprótesis de la reivindicación 23, donde la membrana es una membrana de polímero.

27. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 22, donde la solución mencionada se aplica a la endoprótesis mediante una técnica seleccionada entre el grupo que consiste en cepillado, pulverizado, inmersión y flujo.

28. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 22, donde el compuesto mencionado forma una capa vidriosa sobre la endoprótesis.

29. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 22, donde la solución mencionada comprende entre alrededor del 2 y el 60 % del peso del compuesto, y el resto es disolvente.

30. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 29, donde el disolvente mencionado es acetato de etilo.