Endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Una endoprótesis vascular (20) para colocar en un lugar de lesión vascular para que desprenda un fármaco trieno macrocíclico a lo largo de un período largo tras colocar allí la endoprótesis;

y la endoprótesis comprende un cuerpo formado de filamentos metálicos (24,26,28,30) con regiones superior, lateral e interna en su superficie y una cubierta biodegradable liberadora de fármaco (32) que cubre los filamentos formados de un polímero que contiene el fármaco trieno macrocíclico para su liberación de la cubierta;

caracterizada en que la endoprótesis comprende una capa de imprimación (34) con un espesor entre 1 y 5 μm y una cubierta (32) formada sobre ella solo en las regiones superior y lateral de la superficie de la endoprótesis con un espesor entre 3 y 20 μm y compuesta de entre un 40 y 80% del peso del fármaco trieno macrocíclico y de entre el 20 y 60% del peso del polímero de poli-l-láctico o poli-dlláctico.

Endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Ámbito de la invención

La presente invención se relaciona con una endoprótesis vascular liberadora de fármaco.

Antecedentes de la invención

Una endoprótesis es un tipo de implante endovascular, generalmente de forma tubular, que suele tener una construcción tubular conectada por alambres en forma de enrejado que es expandible con el fin de insertarlo de forma permanente en un vaso sanguíneo y proporcionarle apoyo mecánico, y así mantener o restablecer el flujo durante o después de la angloplastla. La estructura de apoyo de la endoprótesis está diseñada para evitar el colapso del vaso debilitado y dañado por la angioplastia. Se ha demostrado que la colocación de las endoprótesis impide la reestructuración negativa y el espasmo del vaso mientras cicatriza la pared vascular dañada a lo largo de un período de meses.

Durante el proceso de cicatrización, la inflamación causada por la angioplastia y la implantación de la endoprótesis causa a menudo una proliferación de la célula muscular lisa y un nuevo crecimiento dentro de la endoprótesis, lo que cierra parcialmente el flujo, y por ello reduce o elimina el efecto beneficioso de la angioplastia y de la colocación de la endoprótesis. Este proceso se llama restenosis. También pueden formarse coágulos sanguíneos dentro de la endoprótesis recién implantada debido a la naturaleza trombótica de sus superficies, incluso cuando se utiliza materiales biocompatibles para formar la endoprótesis.

Aunque pueden no formarse grandes coágulos durante la propia realización de la angioplastia ni inmediatamente después debido a la práctica corriente de inyectar fármacos antiagregantes potentes en la circulación sanguínea, siempre hay cierto grado de trombosis, al menos a nivel microscópico, sobre las superficies de la endoprótesis, y se cree que esta desempeña un papel significativo en las primeras fases de la restenosis al establecer una matriz biocompatible sobre las superficies de la endoprótesis a las cuales las células musculares lisas pueden después unirse y multiplicarse.

Se conocen cubiertas de la endoprótesis que contienen sustancias bioactivas diseñadas para reducir o eliminar la trombosis o la restenosis. Tales sustancias bioactivas pueden dispersarse o disolverse en una matriz de polímero bioduradera o bioerosionable que se une a la superficie de los alambres de la endoprótesis antes de implantarla. Después de esta, la sustancia bioactiva se difunde preferiblemente de la matriz de polímero al tejido vecino a lo largo de un período de al menos cuatro semanas, y en algunos casos de hasta un año o más, y lo ideal es que este período se corresponda con la evolución temporal de la restenosis, la proliferación de la célula muscular lisa, la trombosis o una combinación de ellas.

Si el polímero es bioerosionable, además de liberar el fármaco por medio de un proceso de difusión, la sustancia bioactiva también puede liberarse a medida que se degrada o disuelve el polímero, lo que deja la sustancia más fácilmente disponible para el ambiente tisular vecino. Se conocen endoprótesis bioerosionables y endoprótesis bioduraderas donde las superficies externas o incluso todo el volumen del material del polímero es poroso. Por ejemplo, la Publicación PCT n.° WO 99/738, que se posee habitualmente junto a la presente solicitud, revela tale endoprótesis. Cuando se usan polímeros bioerosionables como cubiertas liberadoras de fármacos, se señala de forma variable que la porosidad colabora con el crecimiento interno del tejido, hace más predecible la erosión del polímero o regula o potencia la velocidad de liberación del fármaco como, por ejemplo, se revela en las Patentes EE.UU. n.° 6.99.562, 5.873.94, 5.342.348, 5.873.94, 5.77.385, 5.824.48, 5.527.337, 5.36.286 y 6.13.853.

Se conocen la heparina, así como otras cubiertas antiagregantes o antitrombolíticas, que se unen mediante enlaces químicos a la superficie de la endoprótesis para reducir la trombosis. Se sabe que una superficie heparinizada interfiere con la cascada de la coagulación sanguínea en los seres humanos y evita así la unión de las plaquetas (un precursor de la trombina) a la superficie de las endoprótesis. Se han descrito endoprótesis que comprenden una superficie de heparina y una sustancia activa almacenada dentro de una cubierta (v. Patentes EE.UU. n.° 6.231.6 y 5.288.711, por ejemplo).

Se han propuesto varias sustancias que inhiben de forma específica la proliferación de la célula muscular lisa, y con ello la restenosis, para que se liberen de las endoprótesis endovasculares. Como ejemplos, la Patente EE.UU. n.° 6.159.488 describe el uso de un derivado quinazolinona; la Patente EE.UU. n.° 6.171.69, el uso del taxol y la Patente EE.UU. n.° 5.176.98, el uso del paclitaxel, una sustancia citotóxica considerada el ingrediente activo del taxol. El metal plata se cita en la Patente EE.UU. n.° 5.873.94. El tranilast, una sustancia estabilizadora de la membrana a la que se atribuyen propiedades antinflamatorias, se revela en la Patente EE.UU. n.° 5.733.327.

De forma más reciente se ha comunicado un inmunodepresor que suprime el crecimiento de la célula muscular lisa y de la célula endotelial y que ha mejorado la eficacia frente a la restenosis cuando se libera de una cubierta de polímero de una endoprótesis. Vea, por ejemplo, las Patentes EE.UU. n.° 5.288.711 y 6.153.252. Además, en la Publicación PCT n.° WO 97/35575 se han propuesto el compuesto inmunodepresor

trieno macrocíclico everolimus y compuestos relacionados para tratar la restenosls a través de su liberación sistémlca.

De forma Ideal, un compuesto seleccionado para inhibir la restenosis, mediante la liberación de fármacos de una endoprótesis, debería tener tres propiedades. Primera, como la endoprótesis debe tener un perfil bajo, lo que se traduce en una matriz de polímero fina, el compuesto debe ser lo suficientemente activo como para producir una dosis terapéutica continua durante un período mínimo de 4-8 semanas cuando se libere de una cubierta de polímero fina. Segunda, el compuesto debe poder, en una dosis baja, inhibir la proliferación de la célula muscular lisa. Finalmente, las células endoteliales que recubren la superficie interna de la luz del vaso se dañan normalmente en el proceso de la angioplastia y de la colocación de la endoprótesis. El compuesto debe permitir que crezcan de nuevo las células endoteliales dentro de la luz del vaso, que vuelva la homeostasis vascular y debe promover las interacciones normales y cruciales entre las paredes vasculares y el flujo sanguíneo a través del vaso.

WO 22/26281 revela una endoprótesis expansible formada de varias bandas o filamentos; una cubierta liberadora de fármaco compuesta de hasta un 5% de rapamicina; una capa de imprimación o inferior de polímero para mejorar la adhesión de la endoprótesis a la cubierta que comprende la rapamicina.

EP 95386 A2 revela una endoprótesis para la liberación de rapamicina que tiene una concentración de fármaco en una cubierta liberadora de polímero de hasta el 3% y menciona un polímero de poliláctido entre muchos polímeros biodegradables y no reabsorbibles.

EP 97711- A2 revela un método de cubrimiento de una endoprótesis que tiene aberturas entre las superficies externa e interna. El método consiste en cubrir la endoprótesis con una cubierta de polímero y, antes de que la cubierta se seque, crear un movimiento de líquido que salga de las aberturas de la endoprótesis para evitar que el polímero, una vez seco, las bloquee. La solución de fármaco-polímero aplicada a la endoprótesis puede ser un polímero de lactido y contener un fármaco como la rapamicina entre un ,1 y 6% del peso de la cubierta,

EE.UU. 5.912.253 revela derivados demetoxi de la rapamicina.

EE.UU. 4.65.83 revela profármacos hidrosolubles de la rapamicina.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención se proporciona una endoprótesis vascular para su colocación en una zona de lesión vascular con el fin de que libere un fármaco trieno macrocíclico a lo largo de un período prolongado tras colocar la endoprótesis en ese lugar, y en donde la endoprótesis consta de un cuerpo formado de filamentos metálicos que tienen regiones superior, lateral e interior en su superficie y una cubierta biodegradable de liberación de fármaco que cubre los filamentos formados de un polímero que contiene el fármaco trieno macrocíclico para su liberación de la cubierta. La endoprótesis comprende una cubierta de imprimación de polímero que tiene un espesor de entre 1 y 5 pm y una cubierta formada sobre ella solo en las regiones superior y lateral de la endoprótesis... [Seguir leyendo]

l. Una endoprótesis vascular (2) para colocar en un lugar de lesión vascular para que desprenda un fármaco trleno macrocíclico a lo largo de un período largo tras colocar allí la endoprótesis; y la endoprótesis comprende un cuerpo formado de filamentos metálicos (24,26,28,3) con regiones superior, lateral e interna en su superficie y una cubierta blodegradable liberadora de fármaco (32) que cubre los filamentos formados de un polímero que contiene el fármaco trleno macrocíclico para su liberación de la cubierta;

caracterizada en que la endoprótesis comprende una capa de Imprimación (34) con un espesor entre 1 y 5 pm y una cubierta (32) formada sobre ella solo en las reglones superior y lateral de la superficie de la endoprótesis con un espesor entre 3 y 2 pm y compuesta de entre un 4 y 8% del peso del fármaco trieno macrocíclico y de entre el 2 y 6% del peso del polímero de poli-/-láctico o poli-dl- láctico.

2. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fármaco trieno macrocíclico mencionado

tiene la fórmula:

donde a) R es H o CH2-X-OH y X es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 7 átomos de carbono, cuando R1 es H, o b) al menos un RyR1 tienen la fórmula:

II

£ch2^-n

m

/

\

F?1

*2

donde m es un número entero de 1 a 3 y R1 y R2 son cada uno un hidrógeno, o un radical alquilo con uno a tres átomos de carbono, o, de forma alternativa, donde R1 y R2 junto a un átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con cuatro átomos de carbono.

3. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 2, donde R* es H, R es CH2-X-OH y X es CH2..

4. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 2 donde R' es H, R es CH2-X-QH y X es un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

5. Una endoprótesis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde el fármaco trieno macrocíclico mencionado está presente en la cubierta en una cantidad de entre un 5 y 75% del peso.

6. Una endoprótesis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para inhibir la restenosis en un lugar de lesión vascular.

7. Una endoprótesis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la capa de imprimación de polímero está formada de un polímero de parileno.