Endoprótesis liberadora de fármacos y método de uso.

Un método para hacer una endoprótesis con el fin de reducir la cifra de aparición o extensión de restenosis o trombosis debidas a una lesión vascular en un sujeto respecto a la observada colocando en la zona lesionada una endoprótesis metálica desnuda expansible formada de filamentos metálicos interconectados y con una cubierta en la superficie externa de los filamentos de la endoprótesis de un polímero portador que contiene un fármaco -limus,

y cuyo método comprende:

-La abrasión de regiones de la superficie externa de los filamentos de la endoprótesis para una rugosidad de la superficie (Ra) de al menos unos 20 urn (0,5 μm) y un rango de rugosidad de la superficie (Rt) de 300-700 μin (7,5-17,5 μm) y

-El revestimiento de las regiones rugosas de los filamentos de la endoprótesis con una cubierta sin polímero del fármaco -limus, hasta un espesor de la cubierta mayor que el rango de rugosidad de la superficie de la superficie rugosa de la endoprótesis.

Endoprotesis liberadora de farmacos y metodo de uso Campo tecnico

La presente aplicacion tiene relacion con una endoprotesis que incluye una superficie texturizada o erosionada y un metodo de fabricacion de la endoprotesis.

Antecedentes

Complicaciones como la restenosis son un problema recurrente en los pacientes que han recibido tratamiento contra la arteriosclerosis en forma de intervenciones medicas como la angioplastia coronaria transluminal percutanea (ACTP) . La restenosis se suele tratar mediante una intervencion conocida como implantacion de endoprotesis, en la que se coloca por medios quirurgicos un dispositivo medico en la arteria afectada con el fin de impedir que se ocluya despues de la intervencion.

La endoprotesis suele tener una forma cilindrica y esta hecha de un metal biocompatible, como el cobalto cromo o el acero quirurgico. La mayoria de las endoprotesis son colapsables y se llevan hasta la arteria ocluida por medio de un cateter transluminal. La endoprotesis se anexa al cateter y puede autoexpandirse o expandirse mediante el inflado de un globo dentro de ella que despues se retira con el cateter una vez colocada la endoprotesis.

La complicaciones que pueden surgir del tratamiento con endoprotesis son la restenosis y la trombosis. Para intentar superar estas complicaciones, las endoprotesis pueden contener una capa o cubierta de un farmaco contra la restenosis que se libere de forma controlada en el lugar en que se ha implantado. Lo habitual es que el farmaco este dentro de un polimero portador permanente o bioerosionable, segun se refiere, por ejemplo, en la patente estadounidense N.D 5.716.981 concedida a Hunter titulada "Composiciones antiangiogenas y metodos de uso". Ejemplos de tratamientos tipicos que se liberan de esta forma segun se ha propuesto son los antiproliferativos, los anticoagulantes, los antinflamatorios y los inmunodepresores, aunque hay muchas otras sustancias quimicas y biologicas que se mencionan en la literatura sobre patentes. Se ha senalado que el polimero portador y el farmaco pueden estar cubiertos de una capa biodegradable porosa que sirva para regular la liberacion controlada del farmaco en el cuerpo, como se refiere, por ejemplo, en las patentes estadounidenses N.D 6.774.278 y 6.730.064. Recientemente se han propuesto endoprotesis que contienen un farmaco contra la restenosis en los conductos, los surcos o los poros que puede liberarse "sin polimero", es decir, que liberan la forma pura del farmaco. Tambien se han presentado endoprotesis que tienen una superficie rugosa que pretende fijar una capa de farmaco a su superficie y liberar la forma pura del farmaco como hacen, por ejemplo, las patentes estadounidenses N.D 6.805.898 y 6.918.927. Ninguna de estas patentes muestra o indica que, con clases particulares de compuestos contra la restenosis, sea posible potenciar esta actividad mediante la seleccion de grados de rugosidad de la superficie de la endoprotesis dentro de ciertos limites.

A la luz de las complicaciones asociadas al tratamiento con las endoprotesis seria deseable desarrollar una endoprotesis que tuviera al menos una superficie rugosa o texturizada que aumentara el area superficial y que pudiera fabricarse de tal forma que maximizara su integridad estructural, su capacidad de carga de farmacos y su capacidad de liberarlos en la pared vascular de forma que se potenciara su accion terapeutica, lo que se manifestaria por un menor riesgo de aparicion o extension de restenosis tras la colocacion de la endoprotesis en la zona de la lesion vascular. RESUMEN

El invento incluye, en una sola realizacion, una mejora del metodo para reducir la cifra de aparicion o extension de restenosis o trombosis resultado de la lesion vascular en un sujeto respecto a la observada con la colocacion en el lugar de la lesion de una endoprotesis expansible de superficie lisa constituida por filamentos metalicos interconectados y con un recubrimiento de la superficie externa de estos filamentos con un polimero portador que contiene un farmaco -limus. La mejora, que pretende mantener o reducir la cifra de recidivas o la extension de la restenosis o trombosis respecto a la conseguida con una endoprotesis cubierta de polimero y liberadora de -limus, pero sin ningun polimero portador, comprende los pasos de:

a) volver rugosas regiones de la superficie externa de los filamentos de la endoprotesis con un grado de rugosidad de al menos 20 !in (0, 5 !m) y un rango de rugosidad superficial (maximo entre pico y valle) de 300-700 !in (7, 5-17, 5 !m) , y

b) revestir las regiones rugosas de los filamentos de la endoprotesis con una cubierta de farmaco -limus sin polimero, hasta un espesor de la cubierta mayor que los limites de rugosidad de la superficie de la endoprotesis rugosa, es decir, hasta un espesor que cubra la superficie rugosa.

Los filamentos de la endoprotesis pueden someterse a abrasion para disfrutar de una rugosidad superficial de entre 20 y 40 !in (0, 5 a 1 !m) o unrango de rugosidad superficial de 300-500 !in (7, 5-12, 5 !m) .

La rugosidad de la superficie puede lograrse excoriando las regiones superficiales externas de los filamentos de la endoprotesis con un chorro presurizado de particulas abrasivas, formando una mascara de pelicula de hidrocarbonos sobre la superficie externa de los filamentos de la endoprotesis, eliminando selectivamente el material de la endoprotesis expuesto a la mascara yeliminado la mascara, mediante el grabado con laser de las superficies externas de los filamentos de la endoprotesis o mediante el granallado de la superficie externa de los filamentos con el fin de imprimir un patron sobre ella.

La cubierta farmacologica puede aplicarse en forma de solucion viscosa del farmaco sobre las superficies externas del filamento de la endoprotesis y un proceso de secado que forme una cubierta farmacologica solida sobre tales filamentos. La cubierta puede aplicarse hasta obtener una cantidad final del farmaco -limus sobre la endoprotesis de entre 25 y 240 !g/cm de longitud de endoprotesis y hasta un espesor final de la cubierta de 5 y 15 !m. Una clase preferida de farmacos -limus son los compuestos 42-0-alcoxialquil -limus, cuyo ejemplo seria el compuesto 42-0-etoxietil denominado Biolimus A9.

Estos y otros aspectos y representaciones del presente invento se haran mas patentes a la luz de la siguiente descripcion detallada y los dibujos acompanantes.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1esunaimagen escaneada deunaendoprotesis vascular que tiene un cuerpo de filamentos metalicos;

La FIG. 2A es una microfotografia electronica de barrido de una superficie rugosa de una endoprotesis;

La FIG. 2B es una microfotografia electronica de barrido de lasuperficie dela FIG. 2A que muestra una cuantificacion de las crestas generadas en la superficie de la endoprotesis despues de la abrasion;

La FIG. 2C es una microfotografia electronica de barrido de la superficie de la FIG. 2A que muestra una cuantificacion de los valles generados en la superficie de la endoprotesis despues de la abrasion;

La FIG. 3A es una ilustracion de una presa neumatica tratando la superficie de una endoprotesis;

La FIG. 3B es una imagen frontal aumentada del ensamblaje de un punzon de cabezal fijo de la FIG. 3A que muestra la presa neumatica con multiples puntos;

La FIG. 3C es una imagen lateral aumentada del ensamblaje del cabezal fijo de la FIG. 3B;

La FIG. 3D es una imagen frontal aumentada de la union del cabezal fijo para el ensamblaje del punzon de la prensa neumatica de la FIG. 3A que muestra un patron de ejemplo;

La FIG. 4 es una microfotografia electronica de barrido de una endoprotesis tratada cubierta de farmaco;

La FIG. 5 es un perfil de liberacion del farmaco Biolimus A9® a partir de la endoprotesis presente y de la endoprotesis Biomatrix® II medida por el porcentaje de cantidad total de farmaco liberada a lo largo de un tiempo acumulado en horas;

La FIG. 6 es un grafico que muestra los porcentajes del farmaco Biolimus A9® liberados de la endoprotesis presente y de Biomatrix® II en un modelo de implante porcino a los tres y cuatro meses, respectivamente;

La FIG.7 es un graficoque muestra las concentracionesmaximas enng/mldel farmaco BiolimusA9® en la sangre periferica a lo largo del tiempo en horas cuando se libera de la endoprotesis presente y de una endoprotesis Biomatrix® II en un modelo de implante porcino medidas mediante espectroscopia de masas;

La FIG.8es ungraficoquemuestraelporcentaje deareadeoclusion paraunaendoprotesisqueno tiene farmaco y de una endoprotesis que tiene el farmaco Biolimus A9®;

Las FIGS. 9A-9F sonimagenes escaneadas de cortes histologicos de unvaso 28dias despues de la implantacion de una endoprotesis... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para hacer una endoprotesis con el fin de reducir la cifra de aparicion o extension de restenosis o trombosis debidas a una lesion vascular en un sujeto respecto a la observada colocando en la zona lesionada una endoprotesis metalica desnuda expansible formada de filamentos metalicos interconectados y con una cubierta en la superficie externa de los filamentos de la endoprotesis de un polimero portador que contiene un farmaco -limus, y cuyo metodo comprende:

-La abrasion de regiones de la superficie externa de los filamentos de la endoprotesis para una rugosidad de la superficie (Ra) de al menos unos 20 urn (0, 5 !m) y un rango de rugosidad de la superficie (Rt) d.

30. 700 !in (7, 5-17, 5 !m) y

-El revestimiento de las regiones rugosas de los filamentos de la endoprotesis con una cubierta sin polimero del farmaco -limus, hasta un espesor de la cubierta mayor que el rango de rugosidad de la superficie de la superficie rugosa de la endoprotesis.

2. Un metodo para hacer endoprotesis expansibles formadas de filamentos metalicos interconectados para la administracion de farmacos contra la restenosis, cuyo metodo comprende;

- La abrasion de las regiones superficiales externas de los filamentos de la endoprotesis hasta una rugosidad de superficie (Ra) de al menos 20 !in (0, 5 urn) aproximadamente y un rango de rugosidad de la superficie (Rt) d.

30. 700 !in (7, 5-17, 5 !m) ; y elrevestimiento de la superficie externa de la endoprotesis con un farmaco -limus sin polimero.

3. El metodo de acuerdo, con las reivindicaciones 1 o 2, por el que los filamentos de la endoprotesis se vuelven rugosos hasta una rugosidad de la superficie d.

2. 40 !in (0, 5 a 1 !m) .

4. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la rugosidad mencionada se produce erosionando las regiones superficiales externas de los filamentos de la endoprotesis con un chorro presurizado de particulas abrasivas.

5. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la rugosidad mencionada se lleva a cabo formando una mascara de pelicula de hidrocarbono sobre las regiones superficiales externas de los filamentos de la endoprotesis, eliminando selectivamente el material de la endoprotesis expuesto por la mascara y la mascara.

6. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la rugosidad mencionada se produce mediante el grabado con laser de las regiones superficiales externas de los filamentos de la endoprotesis.

7. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la rugosidad mencionada se lleva a cabo granando las regiones superficiales externas de los filamentos para imprimir un patron sobre ellas.

8. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la cubierta mencionada se anade aplicando una solucion viscosa del farmaco sobre las superficies externas del filamento de la endoprotesis y secando la solucion aplicada para formar una cubierta farmacologica solida sobre los filamentos de la endoprotesis.

9. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por el que la cubierta mencionada se realiza aplicando una cantidad final de farmaco -limus sobre la endoprotesis de entre 80 y 240 !g /cm de longitud de la endoprotesis.

10. El metodo, de acuerdo con la reivindicacion 9, por el que el recubrimiento mencionada se aplica para obtener una cubierta final con un espesor de entre 5 y 15 !m.

11. El metodo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, por elque la cubierta de farmaco -limus de la endoprotesis mencionada es Biolimus A9.

12. Una endoprotesis expansible para reducir la cifra de aparicion y extension de restenosis o trombosis, sin la respuesta inflamatoria producida por una endoprotesis que tuviera una cubierta de polimero liberadora de farmaco -limus, cuando la endoprotesis se coloca en el lugar de la lesion vascular, y que comprende:

-Una endoprotesis expansible formada de filamentos metalicos interconectados y con una superficie externa rugosa de estos filamentos caracterizada por una rugosidad de la superficie (Ra) deal menos unos 20 !in (0, 5 !m) y un rango de rugosidad de la superficie (Rt) d.

30. 700 !in (7, 5-17, 5 !m) y

-Sobre las regiones rugosas de los filamentos de la endoprotesis, una cubierta sin polimero del farmaco -limus que tiene un espesor mayor del rango de rugosidad de la superficie rugosa de la endoprotesis.

13. La endoprotesis, de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que sus filamentos estan erosionados hasta adquirir una rugosidad de la superficie (Ra) d.

2. 40 !in (0, 5 a 1 !m) .

14. La endoprotesis, de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que sus filamentos estan erosionados para tener un rango de rugosidad de la superficie (Rt) d.

30. 500 uin (7, 5-12, 5 !m) .

15. La endoprotesis, de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el farmaco -limus es Biolimus A9.

16. La endoprotesis, de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que la cubierta sin polimero del farmaco -limus cubre entre 80 y 240 !g/cm de longitud de laendoprotesis.

17. La endoprotesis, de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que la cubierta sin polimero del farmaco -limus tiene un espesor de entre 5 y 1 5 !m.

ºIº. 2A

ºIº. 2B

ºIº. 2C

ºIº. 3A

ºIº. 3B

ºIº. 3C

ºIº. 3D

ºIº. 4

Tiempo ºhrsº ºIº.7

ºIº.8