Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH.

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:

en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:

y además en las que a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H; f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4), y grupo cicloalquilo (C3-C6), y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en el que j + k es C≥O; l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno (unido solamente a carbono), OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D; n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2), COOR, CONR1R2 y Grupo D; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo;

Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH

Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y que afectan biológicamente, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la divulgación está diridida a derivados de azolopiperidina y azolopiperazina condensados con diceto que poseen actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA.

Antecedentes de la invención La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana -1) sigue siendo un problema médico importante, con una cantidad estimada de 45 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2007. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se informó de aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas fallecieron por SIDA. En la actualidad, los fármacos disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora: zidovudina (o AZT o RETROVIR®) , didanosina (o VIDEX®) , estavudina (o ZERIT®) , lamivudina (o 3TC o EPIVIR®) , zalcitabina (o DDC o HIVID®) , succinato de abacavir (o ZIAGEN®) , sal fumarato de tenofovir disoproxilo (o VIREAD®) , emtricitabina (o FTC -EMTRIVA®) , COMBIVIR® (contiene -3TC más AZT) , TRIZIVIR® (contienen abacavir, lamivudina, y zidovudina) , Epzicom (contiene abacavir y lamivudina) , TRUVADA®) (contiene VIREAD®) y EMTRIVA®) ; inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa; nevirapina (o VIRAMUNE®) , delavirdina (o RESCRIPTOR®) y efavirenz (o SUSTIVA®) , Atripla (TRUVADA® + SUSTIVA®) , y etravirina, e inhibidores peptidomiméticos de proteasas o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir y Ritonavir) , darunavir, atazanavir (REYATAZ®) y tipranavir (APTIVUS®) , e inhibidores de integrasas tales como raltegravir (Isentress) , e inhibidores de entrada tales como enfuvirtida (T-20) (FUZEON®) y maraviroc (Selzentr y ) .

Cada uno de estos fármacos solo puede contener transitoriamente la replicación viral si se usa solo. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto en la viremia y en la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, de un 30 a un 50 % de los pacientes pueden fracasar en última instancia en las terapias de combinación de fármacos. La potencia del fármaco insuficiente, incumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos dentro de determinados tipos de células (por ejemplo, la mayor parte de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células en reposo) pueden tener en cuenta la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 combinadas con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a los fármacos y fracasos en el tratamiento cuando están presentes las concentraciones subóptimas de fármacos. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten patrones de resistencia distintos y farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para ofrecer más opciones de tratamiento. Inhibidores de fusión del VIH mejorados y antagonistas de correceptores de entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que además está estudiando un número de investigadores.

Los inhibidores de la unión al VIH son una nueva subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína de superficie del VIH gp120, e interfieren con la interacción entre la proteína de superficie gp120 y el receptor CD4 células huésped. Por lo tanto, impiden que el VIH se una a los linfocitos T CD4 humanos y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión al VIH se han mejorado en un esfuerzo para obtener compuestos con utilidad y eficacia maximizada como agentes antivirales. Se ha desvelado una divulgación que describe indoles de los cuales es representativa la estructura para el BMS-705 que se muestra a continuación (Derivados Antivirales de Indoloxoacetil Piperazina) .

Se han descrito otros dos compuestos, mencionados en la literatura como BMS-806 y BMS-043 en la técnica tanto académica como de patente:

En la literatura se ha desvelado alguna descripción de sus propiedades en ensayos clínicos en seres humanos.

Se debe indicar que en todas las tres de estas estructuras, una piperazina amida (en estas tres estructuras una piperazina fenil amida) está presente y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido a la posición 3 del 4-fluoro indol en BMS-705 y a la posición 3 de azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo para obtener mejores compuestos anti-VIH, publicaciones posteriores describieron en parte, patrones de sustitución modificados en los indoles y azaindoles. Ejemplos de dichos esfuerzos incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacéticos sustituidos, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido, y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacéticos sustituidos.

Además, el reemplazo de estos grupos con otros hidrocarburos heteroaromáticos o heteroaromático sustituidos o bicíclicos ha mostrado ser factible. Los ejemplos incluyen: (1) derivados de indol, azaindol y amidopiperazina heterocíclicos relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.

En la técnica también se han descrito unos pocos reemplazos selectos para la parte de piperazina amida de las moléculas y entre estos ejemplos están (1) algunos piperidina alquenos; (2) algunas pirrolidina amidas; (3) algunas N-aril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.

El procedimiento o procedimientos para preparar profármacos de esta clase de compuestos se desvelan en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda y col., solicitud no provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 11/066.745, presentada el 25 de febrero de 2005 o la Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0209246 o el documento WO 2005/090367 A1) .

Una solicitud de patente de PCT publicada WO 2003/103607 A1 (11 de junio de 2003) desvela un ensayo útil para someter a ensayo algunos inhibidores del VIH.

Varias solicitudes de patentes publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazina benzamida, por ejemplo, Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215543 (documento WO 2005/102328 A1) , Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215544 (documento WO 2005/102391 A1) , y Publicación de Estados Unidos Nº 2005/0215545 (documento WO 2005/102392 A2) .

Una publicación sobre nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Wang, J. y col., Org. Biol. Chem.,

3: 1781-1786 (2005) ) y una solicitud de patentes sobre algunos compuestos relacionados más remotamente han aparecido en el documento WO 2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.

Las solicitudes de patentes publicadas WO 2005/016344 y WO 2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Otras referencias en el área de unión al VIH incluyen las Publicaciones de Estados Unidos Nº 2007/0155702, Nº 2007/0078141 y Nº 2007/0287712, documento WO 2007/103456, así como las Patentes de Estados Unidos Nº 7.348.337 y Nº 7.354.924. Una referencia de literatura es J. Med. Chem., 50: 6535 (2007) .

Por lo tanto, lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos inhibidores de unión al VIH, y composiciones de los mismos, que sean eficaces frente a la infección por VIH. Los compuestos que se han descrito en las referencias mencionadas anteriormente son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente invención que se describen en lo sucesivo en el presente documento.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que sigue a continuación, las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) del mismo, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en un procedimiento de tratamiento en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:

en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:

y además en las que a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan entre el grupo que consiste en H y halógeno; d se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y Grupo C; e es H; f y g se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) , y grupo cicloalquilo (C3-C6) , y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; h e i se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) , y grupo cicloalquilo (C3-C6) , en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; j y k se seleccionan entre el grupo que consiste en H, F, alquilo (C1-C4) , y grupo cicloalquilo (C3-C6) , y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR, y CONR1R2; y además en el que j + k es C=O; l y m se seleccionan entre el grupo que consiste en H, OH, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, OR, halógeno (unido solamente a carbono) , OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, y Grupo D; n y o se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones (seleccionadas entre F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2) , COOR, CONR1R2 y Grupo D; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo; Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, CONR1R2, y Grupo D; Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo y heteroarilo están de forma independiente opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre Grupo E; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, y triazolilo;

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A =

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B =

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B =

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, útil en el tratamiento de infección por VIH, que comprende

adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) un agente antiviral para el SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso;

(c) un inmunomodulador; y 10 (d) otro inhibidor de la entrada del VIH.

8. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus del VIH.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un

agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y otro inhibidor de la entrada del VIH.

10. Un procedimiento de fabricación del compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1:

que comprende hacer reaccionar el compuesto con un reactivo seleccionado entre el grupo de Ar-B (OH) 2 y Ar-SnBu3 en presencia de un catalizador para dar

y posteriormente acidificar dicho compuesto en presencia de H+ para dar

y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto con en presencia de TBTU, DEBPT o BOP para dar

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho catalizador es paladio.

12. Un procedimiento de fabricación del compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1:

que comprende acidificar el compuesto en presencia de H+ para dar

y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto acificado con en presencia de TBTU, DEBPT o BOP para dar

y posteriormente hacer reaccionar dicho compuesto con un reactivo seleccionado entre el grupo de Ar-B (OH) 2 y Ar-SnBu3 en presencia de un catalizador para dar

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho catalizador es paladio.