Derivados macrocíclicos de urea y de sulfamida como inhibidores de TAFIa.

1.

Compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

oR1

y/o una forma proporción, y/o X representa U representa A representa V representa

D representa Y representa

R1 representa

estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que -C(O)- o -S2-,

un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- o -alqulleno (C-C4)-,

un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- -NH-C(O)- -NR2- o -alquileno (C-C4)-,

1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o

sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno,

3) -alquileno (Ci-C2)-clcloalquil (C3-C6)-alqulleno (Ci-C2)-, donde

el cicloalqullo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o -alquenileno (C3-C9)-,

R2 representa

R3 representa

3)

-alquileno (Ci-C2)-,

1) un enlace covalente,

2) -cicloalquilo (C3-Ci2), donde el clcloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos

heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre si, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos ¡guales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces

con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (Ci-C6)-,

3) -alquil (Ci-Ce)-OH,

4) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

5) -alquil (Ci-Cio)--C()--R2,

6) -(CH2)r-ar¡lo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos ¡guales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1,2 ó 3,

1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)r-ar¡lo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

3) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

2) -alquileno (Ci-C4)--alquileno (Ci-C4)-NH2,

3) -alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2,

4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15,

5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o

R6 representa 1)

2)

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

-alquileno (Co-C6)-amina cíclica, un átomo de hidrógeno,

-alquilo (CrCe), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-O-alquilo (C-i-Ce), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (C-C4)-cicloalquilo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno.

2.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 representa

NH, -C()-NH- NH, -C()-NH-

-alquileno (C-C4)-,

R2 representa

R3 representa

-C(O)- o -SO2-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

-alquileno (Co-C4)-,

-alquileno (C2-C9)- o -alquenileno (C3-C9)-,

-alquileno (Ci-C2)-,

1) un enlace covalente,

2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos

heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (Ci-C6)-,

3) -alquil (Ci-Ce)-OH,

4) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-Ce)-,

5) -alquil (Ci-Cio)--C()--R2,

6) -(CH2)r-arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r significa el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s significa el número entero cero, 1, 2 ó 3,

1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)r-arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r significa el número entero cero, 1,2 ó 3, o

3) -alquil (C-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

1) -alquileno (C2-Ce)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

2) -alquileno (Ci-C4)--alqu¡leno (Ci-C4)-NH2,

3) -alquileno (Ci-C4)-S2-alqu¡leno (Ci-C4)-NH2,

4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido

con -NH2 y una, dos o tres veces con R15,

5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-Cs)-NH2 o

6) -alquileno (Co-Ce)-amina cíclica,

R6 representa 1)

2)

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

un átomo de hidrógeno,

-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-ar¡lo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (C-C4)-c¡cloalquilo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-C@),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C-i-Cg),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-C6),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y --CF3, -NH2,.OH, -CF3 o halógeno.

3.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

Compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que

-C(O)- o -SO2-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o -alquileno (C-C4)-, -alquileno (C2-C8)- o -alquenileno (C3-C6)-, -alquileno (C1-C2)-

NH, -C()-NH- o -alquileno (C-C4)-,

1)

2)

3)

4)

R1 representa R3 representa

R6 representa

1)

2)

1)

2)

3)

1)

2)

un enlace covalente,

-cicloalquilo (C3-Ce), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

-arilo (C6-Ci4), donde el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, antrilo o fluorenilo, y donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o Het, donde Het se selecciona entre el grupo de acridinilo,

azeplnllo, azetidin¡lo, aziridinilo, benzoimidazalinilo, benzoimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH- carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H- indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolidinilo, 2- isotiazollnllo, ¡sotlazolilo, isoxazolilo, ¡soxazolidinilo, 2-lsoxazollnllo, morfolinilo, naftiridlnllo, octahldroisoquinolinilo, oxadlazolllo, 1,2,3-oxadlazolllo, 1,2,4-oxadlazolilo, 1,2,5-oxadlazolllo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolldlnllo, oxazolilo, oxazolldlnllo, oxotlolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotlazlnllo, fenoxatünllo, fenoxazlnllo, ftalazlnilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, plranllo, plrazlnllo, pirazolldlnllo, plrazolinilo, pirazolilo, pirldazlnllo, piridooxazolllo, piridoimidazolilo, piridotiazolllo, piridotiofenilo, piridinilo, pirldllo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tladlazolilo, 1,2,4-tladlazolllo, 1,2,5- tiadiazolllo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolllo, tlenllo, tienoimldazolilo, tienooxazolllo, tienopiridina, tlenotlazolilo, tiomorfolinilo, tiofenllo, trlazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1,2,4-trlazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolllo y xantenilo, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (Ci-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o --CF3, un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4),

-alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

-alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2 o

-alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15, un átomo de hidrógeno,

-alquilo (C1-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

-O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (Co-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (Cs-Ce), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y -O-CF3, -OH, -CF3 o F.

4. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que

X representa	-C(O)-,
U representa	un átomo de oxígeno,
A representa	un átomo de oxígeno -alquileno (C-C4)-,
V representa	1)	-alquileno (Ct-Cs)-, donde el alquileno está sin sustituir sustituido independientemente en cada caso una dos veces con -OH, F Cl,
	2)	-alquileno (Ci-C2)-ciclopropil-alquileno (Ci-C2)-, donde el ciclopropilo está sustituido una dos veces con F,
	3)	-alquenileno (C^-Ce)-,
D representa	-alquileno (Ci-C2)-,
Y representa	D	un enlace covalente
	2)	fenilo, donde el fenilo está sin sustituir sustituido independientemente en cada caso una, dos tres veces con R15,
R1 representa	1)	un átomo de hidrógeno
	2)	-alquilo-(Ci-C4),
R3 representa	1)	-alquileno (C2-Ce)-NH2,
	2)	-alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2
	3)	-alquileno (Co-C4)-piridilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 y una, dos tres veces con R15,
R6 representa	1)	un átomo de hidrógeno,
	2)	-alquilo (C1-C6)-,
	3)	-CF3i
	4)	-alquileno (Co-C4)-fenilo
	5)	-alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6),

cada uno de R7, R8 y R9 representa un átomo de hidrógeno, y

R15 representa un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -CF3 o halógeno.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

R1 representa R3 representa

Compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que

-C(O)-,

un átomo de oxígeno,

un átomo de oxígeno o -alquileno (C-C4)-,

-alquileno (C2-Cs)- o -alquenileno (C3-C6)-,

-alquileno (C1-C2)-,

1) un enlace covalente o

2) fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

1) un átomo de hidrógeno o

2) -alqu¡lo-(Ci-C4),

1) -alquileno (C2-C6)-NH2,

2) -alquileno (Ci-C4)-S2-alqu¡leno (Ci-C4)-NH2 o

3) -alquileno (Co-C4)-piridilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 y una, dos o tres

	veces con R15,
representa 1)	un átomo de hidrógeno,
2)	-alquilo (Ci-C6)-,
3)	-CFs,
4)	-alquileno (C-C4)-fenilo
5)	-alquileno (C-C4)-cicloalquilo (C3-Ce);

cada uno de R7, R8 y R9 representa un átomo de hidrógeno, y

R15 representa un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -CF3 o halógeno.

6. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que es el compuesto de la fórmula I

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-¡soprop¡l-11-oxo-2,7-dloxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

trien-12-¡l)ure¡do]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien12-

¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((R)-9,9-dlmet¡l-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azablciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- ¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-11-oxo-9-fen¡l-2,7-d¡oxa-1-azab¡c¡clo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- ¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((9S,12R)-9-bencil-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azablc¡clo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien- 12-¡l)ureido]hexano¡co,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((9S,12R)-9-clclohex¡l-11-oxo-2,7-dloxa-1-azab¡c¡clo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

tr¡en-12-¡l)ureido]hexano¡co,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-etil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-metil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-terc-butil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((13S,16R)-13-isopropil-15-oxo-2,11-dioxa-14-azabiciclo [16.2.2] docosa-1(21),18(22),19- trien-16-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((E)-(9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo [12.2.2]octadeca-

1 (17),4,14(18), 15-tetraen-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]hexanoico,

ácido (R)-3-(2-aminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-((S)-secf-butil)-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetra-dec-6-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propiónico, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-ciclopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca- 1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15- trien-12-il)ureido]-6-metilheptanoico,

(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1- (17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propionato de etilo,

ácido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-lsopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octa-deca-1(17),14(18),15-trien-12-il)- ureido]-3-piperidin-3-il-propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-metil-1-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octa-deca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]-3-piperidin-3-ilpropiónico,

ácido (S)-3-(6-aminop¡ridin-3-il)-2-[3-((8S,11R)-8-isopropil-1-oxo-6-oxa-1,9,14-triazabiciclo[11.2.1]hexadeca- 13( 16), 14-dien-11-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3R,6S)-6-isopropil-4-oxo-8-oxa-5-azabiciclo[11.2.2]heptadeca-

1 (16), 13(17), 14-trien-3-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-16-fluoro-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-

azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14( 18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3- ((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclododec-6-il)ureido]propiónico,

(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclodo-dec-6-il)ureido]propionato de metilo,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclododec-6-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12S)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadec-12-

il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-((8S, 11 R)-8-isopropil-3,1-dioxo-6-oxa-2,9-diazabiciclo-[11,2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14- trien-11-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11 R)-8-metil-3,1-dioxo-6-oxa-2,9-diaza-biciclo[11,2.2]heptadeca-

1(16), 13(17), 14-trien-11-il)-ureido]-propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5,9-dioxo-1-oxa-4,1-diazaciclotridec-6-il)-ureido]-

propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11R)-8-isopropil-2,1-dioxo-6-oxa-3,9- diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-

1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-5-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-

azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)-ureido]-propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico o

ácido (S)-6-amino-2-[((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-

12-ilsulfamoil)amino]hexanoico.

7. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

R6

u^Knh.

R 8

(II)

en la que U, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), con un aminoácido de la fórmula (III)

O

R9 H

-N^__ (MI)

HO

PG

AY

en la que resultado

R9, A, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), dando como

un compuesto de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

que se hace reaccionar, en las condiciones de metátesis de cierre del anillo y posterior hidrogenación del doble enlace resultante, para dar un compuesto de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

(V)

en la que V reperesenta -alquileno (C2-C9)- o -alquenileno (C3-C9)-, eliminando posteriormente el grupo protector PG, y obteniendo el compuesto de la fórmula (VI),

**(Ver fórmula)**

y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil)

b)

c)

h2n

OPG

R3

(Vil)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula (I), PG representa un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado mediante un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

(VIH)

posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IX)

R 6

(IX)

V

R 8N H 2

\

COOPGa

en la que U, V, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), y PGa representa un grupo protector de carboxllo adecuado, con un aminoácido de la fórmula (X)

" R9-nhpg,

HO'

(X)

PGbNH y

en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGb y PGC son grupos protectores de amino adecuados, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XI)

V

/

PGaOOC

que, después de la eliminación de los grupos protectores PG¡ fórmula (XII)

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XI)

y PGb, se convierte en el compuesto de la

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XII)

que se convierte por medio de un acoplamiento de amida en un compuesto de la fórmula (V), en la que A tiene el significado mencionado en el compuesto de la fórmula I, posteriormente se elimina el grupo protector y se obtiene el compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII)

/

V

\

R6

**(Ver fórmula)**

NHPGd

en la que U, V, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGd es un grupo protector de amino adecuado, con un aminoácido de la fórmula (XIV)

O

HO

R9

NHPGC

(XIV)

yD

PGeooc yx

en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGC es un grupo protector de amino adecuado y PGe es un grupo protector de carboxilo adecuado, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XV)

V'

/

PGdNH

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XV)

que, después de la eliminación de los grupos protectores PGd y PGe, se convierte en el compuesto de la fórmula (XVI)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(XVI)

que se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula (V),

en la que A tiene el significado mencionado en el compuesto de la fórmula I, posteriormente se elimina el grupo protector y se obtiene el compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil),

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XVII

R6

**(Ver fórmula)**

en la que U, V, A, Y, D, Re, Rs y R9 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula (V),

posteriormente se eliminan los grupos protectores, y se obtiene un compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil),

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG representa un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), y posteriormente se eliminan los grupos protectores PG y, cuando sea apropiado, el grupo protector del nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se convierte un compuesto de la fórmula (Villa)

f)

g)

**(Ver fórmula)**

en la que V representa -alquenileno (C3-C9)-, en el compuesto de la fórmula (Vlllb)

**(Ver fórmula)**

(Villa)

(Vlllb)

en la que V representa -alquileno (C3-C9)-, donde el alquileno está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, o representa -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)- alqulleno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, posteriormente el compuesto de la fórmula (Vlllb) se hace reaccionar de forma análoga al procedimiento a) para dar el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII)

LG

^ (XVIII)

LG

en la que V es como se ha definido en el compuesto de la fórmula (I), sucesivamente con los compuestos de las fórmulas (XIX) y (XX)

R6

U

**(Ver fórmula)**

(XIX)

PGa

**(Ver fórmula)**

"PGb

(XX)

empleando bases en disolventes apróticos polares, y convirtiendo los compuestos resultantes de la fórmula (XXI)

R6

**(Ver fórmula)**

PGb

(XXI)

por retirada del grupo protector PGa y posterior formación de un enlace peptídlco en un compuesto de la fórmula (V), y haciendo reaccionar este último como en el procedimiento a) para dar compuestos de la fórmula (I) en la que R6, R8, R9, así como A, D, U, V e Y tienen los significados mencionados en la fórmula (I), y PG representa un grupo protector adecuado, y LG representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o áster sulfónico, o

se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula (XXII)

O

**(Ver fórmula)**

OPG

(XXII)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PG representa

h)

¡)

un radical de grupo protector adecuado, para dar un compuesto de la fórmula (XXIII)

**(Ver fórmula)**

OPG

(XXIII)

y después se convierte en un compuesto de la fórmula (I), o

separar un compuesto de fórmula I preparado por los procedimientos a), b), c), d), e), f) o g), o un precursor adecuado de la fórmula (I), que se produce en formas enantioméricas debido a su estructura química, por formación de sal con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos enantiopuros quirales tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera y eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros, o

aislar en la forma libre el compuesto de la fórmula (I) preparado por los procedimientos a), b), c), d), e), f) o g), o convertirlo en sales fisiológicamente toleradas en caso de que estén presentes grupos ácidos o básicos.

8. Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un vehículo, aditivo y/u otros ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados.

9. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de uno o más trastornos que están asociados con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos.

1. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de una o más enfermedades de la serie de infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas de síndrome coronario agudo, ictus, trastornos vasculares periféricos, trombosis de venas profundas, embolismo pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardiacas, acontecimientos cardiovasculares tales como reestenosis después de una revascularización, angioplastia y procesos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de bypass, o reducir el riesgo de trombosis después de procesos quirúrgicos tales como operaciones de articulaciones de rodilla y cadera, o en el contexto de coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos ¡ntravasculares asociados con inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, trastornos articulares inflamatorios y degenerativos tales como artritis reumatoide y artrosis, alteraciones del sistema hemostático tales como depósitos de fibrina, cambios fibróticos del pulmón tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o depósitos de fibrina en el ojo después de operaciones oculares o prevención o tratamiento de la formación de cicatrices.