Derivados fusionados de pirrolidino-ciclopropano como inhibidores selectivos de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano seleccionado entre el grupo compuesto por:

a) 3-(3-{[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

b) 3-(2-{[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

c) 3-(2-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

d) (2,2-dimetil-1-p-tolil-ciclopropil)-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-metanona;

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados fusionados de pirrolidino-ciclopropano como inhibidores selectivos de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Campo técnico La presente invención se refiere a derivados fusionados de pirrolidino-ciclopropano como inhibidores selectivos de 5 la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11β-HSD-1) y a estos compuestos para su uso en el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunológicos, hipertensión y otras enfermedades y afecciones.

Técnica previa 10

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Existen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11Ã?-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (como cortisona y 15 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11Ã?-HSD1) se expresa ampliamente en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresión de la isoforma 2 (11Ã?-HSD2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como riñón, intestino y placenta. Por tanto, la inhibición de la 11Ã?-HSD2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertensión.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a la 20 insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de la 11Ã?-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y otros 11Ã?-hidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11Ã?-hidroxiesteroides. De este modo, 11Ã?-HSD1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la acción glucocorticoide. Por tanto, la inhibición de 11Ã?-HSD1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y 25 otros 11Ã?-hidroesteroides, como diabetes, obesidad, hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad 11Ã?-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la reducción de los niveles de cortisol, también puede ser útil para tratar o reducir la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo o la disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376) .

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que también actúa como antagonista a la 30 acción de la insulina en el hígado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogénesis y a niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Además, se ha demostrado suficientemente que 11Ã?-HSD1 tiene una función importante en la regulación del efecto glucocorticoide 35 local y de producción de glucosa en el hígado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692) . En Walker, y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describió que la administración de carbenoxolona, un inhibidor inespecífico de la 11Ã?-HSD1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina en humanos.

Adicionalmente, el hipotético mecanismo de acción de la 11Ã?-HSD1 en el tratamiento de la diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de 40 ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , se reducían tras la administración de inhibidores de la 11Ã?-HSD1. Además, se demostró que los niveles de glucemia y la producción hepática de glucosa se reducían en ratones que no expresan 11Ã?-HSD1. Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones que no expresan el gen correspondiente también confirmaron que la inhibición de 11Ã?-HSD1 no causará hipoglucemia, ya 45 que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929) .

Por tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11Ã?-HSD1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los síntomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administración regular de una cantidad terapéuticamente eficaz de un 50 inhibidor de la 11Ã?-HSD1 retrasa o previene la aparición de diabetes, especialmente en humanos.

El efecto de niveles elevados de cortisol también se ha observado en pacientes que presentaban síndrome de Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.

Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizás debido a un aumento de la gluconeogénesis hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, 5 hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, como hipertensión arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888) . En sujetos obesos, la actividad 11Ã?-HSD-1 en tejido adiposo está marcadamente incrementada y se correlaciona con la masa corporal. También se ha publicado que la inhibición de la 11Ã?-HSD1 en preadipocitos (células estromales) daba lugar a una disminución de su velocidad de diferenciación en adipocitos. Se prevé que esto tenga como resultado la disminución de la 10 expansión (posiblemente reducción) de los depósitos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reducción de la obesidad central (Bujalska, y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213) .

Por tanto, la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11Ã?-HSD1 es útil para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11Ã?-HSD1 también es útil para el retraso o prevención de la aparición de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de la 11Ã?-HSD1 en 15 combinación con dieta controlada y ejercicio.

Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética. 20

Se prevé que la inhibición de la 11Ã?-HSD1 en adipocitos maduros atenué la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Además, se ha encontrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides podría ser beneficioso para el tratamiento o prevención de determinadas enfermedades 25 cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364-1368) .

Puesto que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibición de la actividad 11Ã?-HSD1 y la reducción de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertensión, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11Ã?-HSD1 de la 30 presente invención también puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparición de la aterosclerosis.

La enzima 11Ã?-HSD1 también ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una función adicional en los trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno aumentando tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. 35 Esto sugiere que los glucocorticoides actúan estimulando la ingesta de alimentos y que la inhibición... [Seguir leyendo]

1. Derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano seleccionado entre el grupo compuesto por:

a) 3- (3-{[1- (4-fluorofenil) ciclopropil]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridina;

b) 3- (2-{[1- (4-fluorofenil) ciclopropil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-5-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridina;

c) 3- (2-{[1- (4-clorofenil) ciclopropil]carbonil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-5-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 5

d) (2, 2-dimetil-1-p-tolil-ciclopropil) -[5- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-metanona;

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

2. Medicamento que comprende al menos un derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1. 10

3. Medicamento que comprende al menos un derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas, que están causadas, mediadas y/o prolongadas por niveles elevados de cortisol.

4. Medicamento que comprende al menos un derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas entre el 15 grupo compuesto por síndrome metabólico, diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos lipídicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o niveles elevados de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados sobre la función neuronal por glucocorticoides, como deterioro cognitivo, ansiedad o depresión, enfermedad 20 neurodegenerativa, trastornos inmunológicos como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía y nefropatía.

5. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que dicho medicamento contiene al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

6. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el medicamento se aplica antes, 25 durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que además comprende al menos un compuesto adicional seleccionado entre el grupo compuesto por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes o 30 vehículos fisiológicamente aceptables y/o sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta al derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1.

9. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1 y/o al menos una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una sustancia farmacológicamente 35 activa adicional distinta al derivado fusionado de pirrolidino-ciclopropano según la reivindicación 1.