Derivados fluorados de 3-hidroxipiridin-4-unos.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

donde

G1 es H, C1-C4 alquilo,

CH2OH, CH 2NR1R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 o**Fórmula**

G2 es H, C1-C4 alquilo, ciclopropilo o (CH2)nCF2R3;

G3 es H, C1-C4 alquilo, CH2OH, CH2NR1R2, CH(R6)CF3, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 o CH2CF3 o**Fórmula**

y G4 es H, C1-C4alquilo, halo o CH(R8)CF3;

n es 1, 2 ó 3;

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo,

piperacinilo sustituido por N-(C1-C4 alquilo), morfolinilo y piperidinilo;

R3 es H o F;

R4 y R7 independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, OH, NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y A-NH-R10; y cuando R4 o R7 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinilo o -A-NH-R10; un punto de unión de R4 o R7 con el radical CH de G1 es un átomo n de R4 o R7;

R5 es C1-C4 alquilo;

R6 es H u OH; R8 se selecciona del grupo consistente en: NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y A-NH-R10; y cuando R8 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil o A-NH-R10 un punto de unión de R8 con el radical CH de G4 es un átomo N de R8;

R9 y R10 son independientemente H o C1-C4 alquilo;

A es -NH-(CH2)m-CO o un residuo de aminoácido alfa.

Antecedentes

La ocurrencia de toxicidad de hierro in vivo en el cuerpo humano puede categorizarse en sobre en condiciones de sobrecarga de hierro y sobrecarga de no-hierro. Las condiciones de sobrecarga de hierro son comunes en pacientes de talasemia a través de transfusiones crónicas de sangre y en pacientes de hemocromatosis hereditaria. Las condiciones de sobrecarga de no-hierro incluyen cardiotoxicidad mediada por antraciclina, infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas y condiciones proliferativas. El uso potencial de queladores de hierro en el tratamiento de una variedad de enfermedades se analiza en Tam et al., Current Medicinal Chemistry, 23, 1, 983-995 y Hider et al, BioMetals, 27, 2, 639-654.

En el presente, hay varios fármacos queladores de hierro que han llegado al mercado. Ejemplos de ellos incluyen deferiprona (Ferriprox), ICL67 (ExJade), hidrocloruro de dexrazoxano (Zinecard) y mesilato de desferrioxamina (Deferal). Además, solamente dos de esto compuestos, concretamente deferiprona e ICL67, son oralmente activos para la eliminación de hierro en enfermedades con sobrecarga de hierro.

Resumen

En el diseño de 3-hidroxipiridin-4-uno que llevará a una mejora exposición del cerebro, una técnica es mejorar la lipofilicidad del quelador por medio de la introducción de grupo trifluoroetilo en la posición C3 o C5 o C6 de 3-hidroxipiridin-4-uno (US2824276). Esta invención se basa en parte en compuestos con un grupo trifluoroetilo en la posición N1, o un grupo 2-difluoroetilo en la posición C2 del esqueleto de 3-hidroxipiridin-4-uno. El uso de sustituyeles de bajo peso molecular también se considera en el diseño de nuevos ligandos (L) bidentados de 3-hidroxipiridin-4-uno. Un complejo MLn se forma después de la formación de complejo con u metal (M), por ejemplo FeL3.

Las aminas son conocidas por tener una interacción favorable con grupos lideres de fosfolípidos con carga predominantemente negativa en la barrera hematoencefálica (BHE). En general, las bases penetran mejoren el sistema nervioso central (SNC) (Capítulo 1, Barrera hematoencefálica en propiedades de tipo fármaco: concepto, diseño de estructura y métodos, por Edward H. Kerns y Li Di, Academic Press, Elsevier 28). Aquí, una serie de derivados con trifluoroetilo en la posición C2 o N2 o C5 o C6 de la columna de 3-hidroxipiridin-4-uno se diseñan y sintetizan. Ejemplos seleccionados de estos compuestos son 2-[1-(dimetilamino)-2,2,2-tifluorometil]-3-hidroxi-1- metilpiridin-4(1 H)-uno (Apo741), 5-[1-(dimetilamino)-2,2,2-tifluorometil]-3-hidroxi-1,2-dimetilpiridin-4(1 H)-uno (Apo753) y 6-[(dimetilamino)metil]-3-hidroxi-1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4(1H)-uno (Apo721) y 2- [(dimetilamino)metil]-3-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4(1H)-uno (Apo767).

La invención se basa en parte en un descubrimiento fortuito de que los derivados de amina tales como 2-[1- (dimetilamino)-2,2,2-tifluorometil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-4(1H)-uno (Apo741), son menos favorables que deferiprona en la penetración en BHE en estudios de BHE en ratas con dosis en casete. Los estudios psicoquímicos confirman que Apo741 (pKa = 3,51) es menos básico en aminas alifáticas normales. Ciertos derivados amino seleccionados de esta invención son bases débiles y tienen pKas en el rango de 3,5 a 6,.

Las bases débiles de esta invención son lipofílicas y pueden también poseer la habilidad para acumularse en el compartimento ácido de sistemas biológicos. Además, los quelatos metálicos de compuestos de esta invención pueden tener una propiedad distintiva de ser estables en pHs significativamente inferiores que el quelato metálico de deferiprona. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en condiciones biológicas tales como tratamiento de cáncer, trastornos inflamatorios de pulmón y enfermedad renal donde la terapia requiere una base débil para acumularse en el compartimento ácido y aislar hierro libre bajo condiciones ligeramente ácidas para formar un quelato férrico estable, que da como resultado la eliminación de hierro.

Por otro lado, los derivados fluorados de 3-hidroxipiridin-4-uno con una amina básica con pKa > 6, tienen propiedades diferentes que las aminas débilmente básicas tales como Apo741. Un ejemplo de tal es 2- [(dimetilamino)metil]-3-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4(1H)-uno (Apo767, pKa =6,1). Apo767 es más liofílico que deferiprona y penetra fácilmente en BHE en estudios de BHE en ratas con dosis en casete.

Los derivados fluorados no amino de 3-hidroxipiridin-4-uno de esta invención son generalmente más liofílicos que deferiprona y pueden acumularse en la región del cerebro. Ejemplos de esos compuestos son 3-hidroxi- 2-metil-1-(2,2,2,-trifluoroetil)piridin-4(1H)-uno (Apo6995), 3-hidrox¡-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2,-trifluoroetil)piridin-4(1H)- uno (Apo764), 2-(2,2-difluoroetil)-3-hidroxi-1-metilpiridin-4(1H)-uno (Apo78) y 2-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-3- hidroxi-1-metilpiridin-4(1H)-uno (Apo778). Los compuestos tales como Apo6995 pueden ser útiles como queladores de hierro de bajo peso molecular para la acumulación en el cerebro. Un uso posible es el tratamiento de ataxia de Friedreich, donde el sitio de eliminación o redistribución de hierro es en el cerebro.

En realizaciones ilustrativas de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula I:

.OH

G N G

A*

donde G1 es H, C1-C4alquilo, CH2OH, CH2NR1R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 o

A5

------CF3

V

G2 es H, Ci-C4alquilo, ciclopropilo o (CH2)nCF2R'3; GJ es H, C1-C4 alquilo, CH2OH, CH2NR1R2, CH(R6)CF3, CH2-A- OH, CH2-A-NHR9 o CH2CF3 o

O

CF3.

y G4 es H, Ci-C4alquilo, halo o CH(R8)CF3; n es 1, 2 ó 3; R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo; R* y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo; R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(Ci-C4 alquilo), morfolinilo y piperidinilo; R3 es H o F; R4 y R7 independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, OH, NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N- fenllpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y ANH-R , y cuando R4 o R7 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1- C4 alquilpiperacinilo, N-bencilp¡perac¡n¡lo, N-fenilpiperac¡n¡lo, 2-p¡r¡d¡lpiperac¡n¡lo o -A-NH-R1; un punto de unión de R4 o R7 con el radical CH de G1 es un átomo n de R4 o R7; R5 es C1-C4 alquilo; R6 es H u OH; R8 se selecciona del grupo consistente en: NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperac¡nilo, N-fenilpiperadnilo, 2-piridilpiperacinil y ANH-R1; y cuando R8 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-benc¡lpiperac¡n¡lo, N-fen¡lpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil o A-NH-R1 un punto de unión de R8 con el radical CH de G4 es un átomo N de R8; R9 y R1 son independientemente H o C1-C4 alquilo; A es -NH-(CH2)m- CO o un residuo de aminoácido alfa; m es 1, 2 ó 3; y siempre y cuando: al menos uno de G1, G2, G3 y G comprenden al menos un radical de flúor; cuando G1 es CH(R4)CF3 y R4 es H u OH; entonces (i) G3 es CH2NR1R2, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 o (ii) G4 es halo o CH(NR1R2)CF3; y cuando G3 es CH(R6)CF3, entonces G1 es CH2NR1R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 o

R

-CF

En realizaciones ilustrativas de la presente invención, se proporciona un compuesto aquí descrito para su uso en el tratamiento de una condición médica relacionada con una concentración tóxica de hierro. El uso puede ser para la preparación de un medicamento. La condición médica relacionada con una concentración tóxica de hierro puede seleccionarse del grupo consistente en: cáncer, enfermedad pulmonar, enfermedad renal progresiva y ataxia de Friedreich.

Otros aspectos y características de la presente invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica después del análisis de la siguiente descripción de realizaciones específicas de la invención junto con las figuras acompañantes.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es una representación esquemática de la zona E1/2 de fármacos establecidos tales como deferiprona y desferrioxamina B. cuando un quelato férrico tiene un valor E1/2 que cae por debajo de -32 mV (mV contra NHE), el quelato no es activo en reducción-oxidación y sus propiedades corresponden a la zona E1/2 de fármacos establecidos talles como deferiprona y desferrioxamina B, y proteína del cuerpo tal como transferrina. Los

compuestos de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

donde

G1 es H, C1-C4alquilo, CH2OH, CH2NR1R ,

CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 o

R

-CFg

G2 es H, C1-C4 alquilo, ciclopropilo o (CH2)nCF2R3,

G3 es H, C1-C4 alquilo, CH2OH, CH2NR1R2, CH(R6)CF3, CH2-A-OH, CH^A-NHR o CH2CF o

CF,

G4 es H, Ci-C4alquilo, halo o CH(R8)CF3; n es 1, 2 ó 3;

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(Ci-C4 alquilo), morfolinilo y piperidinilo;

R3 es H o F;

R4 y R7 independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, OH, NR R , imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y ANH-R1; y cuando R4 o R7 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N- fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinilo o -A-NH-R1; un punto de unión de R4 o R7 con el radical CH de G1 es un átomo n de R4 o R7;

R5 es C1-C4 alquilo;

R6 es H u OH; R8 se selecciona del grupo consistente en: NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y ANH-R1; y cuando R8 es imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil o ANH-R1 un punto de unión de R8 con el radical CH de G4 es un átomo N de R8;

R9 y R1 son independientemente H o C1-C4 alquilo;

A es -NH-(CH2)m-CO o un residuo de aminoácido alfa; m es 1, 2 ó 3; y

siempre y cuando: 4

al menos uno de G1, G2, G3 y G4 comprenden al menos un radical de flúor; cuando G1 es CH(R )CF3 y R es H u OH; entonces (i) G3 es CH2NR1R2 CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 o (ii) G4 es halo o CH(NR1R2)CF3; y cuando G es CH(R6)CF3, entonces G1 es CH2NR R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 o

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde G1 es CH(NR1R2)CF3, entonces G3 y G4 son independientemente H o C1-C4 alquilo y G2 es H, C1-C4 alquilo o ciclopropilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 donde:

a) cuando G2 es (CH2)nCF2R3, entonces G1 y G3 son independientemente H, C1-C4 alquilo, CFi2OH o CH2NR1R2; o

b) cuando G2 es H, entonces G4 es Fl o C1-C4 alquilo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde:

a) cuando G3 es

O

^cf3

entonces G1 y G4 son independientemente Fl o C1-C4 alquilo; o

b) cuando G3es CFI2CF3, entonces G1 es NR1R2.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde:

a) cuando G1 es CFI2NR1R2, entonces G2 es (CFI2)nCF2R3; o

b) cuando G1 es CFi(R7)CF2FI, entonces G3 y G4 son independientemente Fl o C1-C4 alquilo y G2 es C1-C4 alquilo o ciclopropilo; o

c) cuando G1 es CFI(R4)CF3, entonces G2 es C1-C4 alquilo o ciclopropilo; siempre y cuando R4 sea Fl u OFI, entonces G3 es CH2NR1R2, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9; o

d) cuando G1 es CFI(R4)CF3, y R4 es Fl u OFI, entonces G4 es halo; o

e) cuando G1 o G3 es CFH2FH, entonces G2 es (CFI2)nCF2R3; o

f) cuando G1 es NR1R2, entonces G3 es CFI2CF3, G4 es Fl o C1-C4 alquilo y G2 es C1-C4 alquilo o

ciclopropilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cuando G4 es CFI(R8)CF3, entonces G1 y G3 son independientemente Fl o C1-C4 alquilo y G2 es hidrógeno, C1-C4 alquilo o ciclopropilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde:

a) cuando G3 es CH2-A-OH o CH2-A-NHR, entonces G4 es independientemente H o C1-C4 alquilo, G2 es C1- C4 alquilo o ciclopropilo y G1 es CFI(R4)CF3, donde R4 es Fl u OFI; o

b) cuando G3 es CH2NR1R2, y G2 es C1-C4 alquilo o ciclopropilo, entonces G4 es Fl o C1-C4 alquilo y G1 es CH(R4)CF3, donde R4 es H u OH.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde cuando G1 es entonces G3 es CH2NR1R2 o G4 es halo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde cuando G3 es CH2NR1R o NR1R2.

1. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es H, C1-C4 alquilo, -CH2OH o - CH2NR1R2;

G2 es (CH2)n-CF2R3;

G3 es H, C1-C4 alquilo, -CH2OH o - CH2NR1R2;

G4 es H, C1-C4 alquilo o halo;

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo que incluye la N a la que están unidos;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo que incluye la N a la que están unidos, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(CtC4 alquilo), morfolino y piperidinilo; n es 1, 2 ó 3; y R3 es H o F.

11. El compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1.

12. El compuesto de la reivindicación 11 donde G4 es H.

CH(R4)CF3y R4 es H u OH, CH(R6)CF3, entonces G1 es

13. El compuesto de la reivindicación 12 donde R3 es H.

14. El compuesto de la reivindicación 12 donde R3 es F.

15. El compuesto de la reivindicación 14 donde:

a) G1 es hidrógeno y G3 es metilo; o

b) G1 es metilo y G3 es H; o

c) G1 es etilo y G3 es H; o

d) G1 es H y G3 es H; o

e) G1 es -CH2OHy G3 es H; o

f) G1 es -CH2NMe2y G3 es metilo; o

g) G1 es -CH2NMe2y G3 es H; o

h) G1 es -CH2OHy G3 es metilo;

i) G1 es

y G3 es metilo.

16. El compuesto de la reivindicación 13 donde:

a) G1 es metilo y G3 es H; o

b) G1 es H y G3 es metilo; o

c) G1 es -CH2NMe2 y G3 es metilo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es CH(R4)CF3;

G2 es H, C1-C4 alquilo o ciclopropilo;

G3 es H, C1-C4 alquilo, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 o CH2NR1R2;

G4 es H, C1-C4 alquilo o halo;

R4 se selecciona del grupo consistente en: H, OH, NR1R2, imidazol, 1,2,4-trlazol, piperazlna, N-C1-C4- alquilpiperazina, N-bencilpiperazina, N-fenilpiperazina, 2-piridilpiperazina, y -A-NH-R1; y cuando R4 es NR1R2, imidazol, 1,2,4-trlazol, piperazina, N-C1-C4-alqullp¡peraz¡na, N-bencilpiperazina, N-fenilpiperazina, 2- piridilpiperazina o -A-NH-R1, un punto de unión de R4 con el radical -CH de G1 es un átomo N de R4;

R1 y R2 son (a) dos grupos Independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo que incluye la N a la que están unidos;

R1 y R2, cuando son grupos Independientes, Independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 clcloalqullo, alilo y propargllo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo que incluye la N a la que están unidos, se seleccionan del grupo consistente en: plperacinilo, piperacinllo sustituido por N-(C1-C4 alquilo), morfolino y piperidinilo;

A es -NH-(CH2)m-CO- o un residuo de aminoácido alfa; m es 1, 2 ó 3; y

R9 y R1 son Independientemente H o C1-C4 alquilo.

18. El compuesto de la reivindicación 17 donde G2 es C1-C4 alquilo o ciclopropilo; G3 es H o C1-C4 alquilo; y R4 se selecciona del grupo consistente en: H, OH, NR1R2, Imidazol, 1,2,4-trlazol, piperazlna, N-Ci-C4-alqullp¡peraz¡na, N- bencilplperazlna, N-fenilpiperazina, 2-piridilpiperazina, y-A-NH-R1.

19. El compuesto de la reivindicación 18 donde G2 es metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 19 donde G3 es H y G4 es H.

21. El compuesto de la reivindicación 2 donde R4 es NR1R2.

22. El compuesto de la reivindicación 2 donde R4 es A-NHR1; A es D-alanilo; y R1 es metilo.

23. El compuesto de la reivindicación 21 donde:

a) R1 es metilo y R2 es metilo; o

b) R1 es H y R2 es ciclopropilo; o

c) R1 es H y R2 es alilo; o

e) NR1R2 es piperidinilo; o

f) NR1R2 es N-metilpiperacinilo.

24. El compuesto de la reivindicación 17 donde G3 es CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 o CH2NR1R2; G4 es H o C1-C4 alquilo; y R4 es H u OH.

25. El compuesto de la reivindicación 24 donde G2 es metilo.

26. El compuesto de la reivindicación 25 donde G4 es H.

27. El compuesto de la reivindicación 26 donde:

a) G3 es CH2NR1R2; R1 es metilo; y R4 es H; o

b) G3 es CH2NR1R2; R1 es metilo; y R4 es OH; o

c) G3 es CH2-A-OH; A es D-alanilo; y R4 es OH; o

d) G3 es CH2-A-NHR9; A es D-alanilo; R9 es metilo; y R4 es OH.

28. El compuesto de la reivindicación 17 donde G3 es H o C1-C4 alquilo; y G4 es halo.

29. El compuesto de la reivindicación 28 donde G2 es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 29 donde G4 es cloro.

31. El compuesto de la reivindicación 3 donde:

a) G3 es metilo; y R4 es OH; o

b) G3 es metilo; y R4 es H; o

c) G3 es metilo; y R4 es NR1R2; R1 es metilo; y R2 es metilo; o

d) G3 es H; y R4 es NR1R2; R1 es metilo; y R2 es metilo; o

e) G3 es H; y R4 es NR1R2; y NR1R2 es piperidinilo; o

f) G3 es H; y R4 es H.

32. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es H o C1-C4 alquilo;

G2 es H, Ci-C4alqullo o ciclopropilo;

G3 es H o C1-C4 alquilo;

G4 es -CH(CF3)(R8);

R8 se selecciona del grupo consistente en: NR1R2, imidazol, 1-2-4-triazol, piperazina, N-C1-C4 alquilpiperazina, N-bencllpiperazIna, N-fenllpiperazina, 2-piridilpiperazina y ANH-R1; un punto de unión de R8 con el radical CH de G1 es un átomo N de R8;

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo que incluyen la N a la que están unidos;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(Ci-C4 alquilo), morfolino y piperidinilo;

A es -NH-(CH2)m-CO- o un residuo de aminoácido alfa;

m es 1, 2 ó 3; y

R1 es H o C1-C4 alquilo.

33. El compuesto de la reivindicación 32 donde G3 es H.

34. El compuesto de la reivindicación 33 donde G1 es metilo.

35. El compuesto de la reivindicación 34 donde:

a) G2 es H; R8 es -A-NH-R1; A es L-alanilo; y R1 es metilo; o

b) G2 es metilo; R8 es NR1R2; R1 es metilo y R2 es metilo; o

c) G2 es metilo; R8 es NR1R2; R1 es H y R2 es metilo; o

d) G2 es metilo; R8 es NR1R2; y NR1R2 es piperidinilo; o

e) G2 es metilo; R8 es NR1R2; y NR1R2 es imidazolilo; o

f) G2 es metilo; R8 es NR1R2; y NR1R2 es N-metlIpiperacInllo.

36. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es CH2NR1R2, o NR1R2;

G2 es Ci-C4alquilo o ciclopropilo;

G3 es -CH(CF3)(R6);

G4 es H o C1-C4 alquilo;

R6 es H u OH; y

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo incluyendo la N a la que se unen;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(Ci-C4 alquilo), morfolino y piperidinilo.

37. El compuesto de la reivindicación 36 donde G4 es H.

38. El compuesto de la reivindicación 37 donde G2 es metilo.

39. El compuesto de la reivindicación 38 donde:

a) G1 es NR1R2; R1 es metilo; R2 es metilo; y R6 es H; o

b) G1 es CH2NR1R2; R1 es metilo; R2 es metilo; y R6 es OH.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es -CH(CF2H)(R7);

G2 es H, C1-C4 alquilo o ciclopropilo;

G3 es H o C1-C4 alquilo;

G4 es H o C1-C4 alquilo;

R7 se selecciona del grupo consistente en: H, OH, NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo, N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N-fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil y-CH2-ANH-R1; y cuando R7 es NR1R2, imidazolilo, 1-2-4-triazolilo, piperacinilo N-C1-C4 alquilpiperacinilo, N-bencilpiperacinilo, N- fenilpiperacinilo, 2-piridilpiperacinil o -CH2-ANH-R13 un punto de unión de R7 con el radical CH de G1 es un átomo N de R7;

R1 y R2 son (a) dos grupos independientes o (b) juntos forman un único grupo de anillo incluyendo la N a la que

se unen;

R1 y R2, cuando son grupos independientes, independientemente se seleccionan del grupo consistente en: H, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, alilo y propargilo;

R1 y R2, cuando juntos forman un único grupo de anillo, se seleccionan del grupo consistente en: piperacinilo, piperacinilo sustituido por N-(Ci-C4 alquilo), morfolino y piperidinilo.

A es -NH-(CH2)m-CO- o un residuo de aminoácido alfa;

M es 1, 2 ó 3; y R1 es H, C1-C4 alquilo.

41. El compuesto de la reivindicación 4 donde:

a) G2 es metilo, G3 es H, G4 es H y R7 es OH; o

b) G2 es metilo, G3 es H, G4 es H y R7 es H.

42. El compuesto de la reivindicación 1 donde

G1 es C(R5)(R6)(CF3)

G2 es H, C1-C4 alquilo o ciclopropilo;

G3 es H o C1-C4 alquilo; y G4 es H o C1-C4 alquilo.

43. El compuesto de la reivindicación 42 donde G2 es metilo; G3 es H; G4 es H; R5 es metilo; y R6 es H u OH.

44. El compuesto de la reivindicación 43 donde R6 es OH.

45. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para su uso en el tratamiento de una condición médica relacionada con una concentración tóxica de hierro.

46. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica relacionada con una concentración tóxica de hierro.

47. El compuesto de la reivindicación 45 o el uso de la reivindicación 46 donde la condición médica relacionada con una concentración tóxica de hierro se selecciona del grupo consistente en: cáncer, enfermedad pulmonar, enfermedad renal progresiva y ataxia de Friedreich.