Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina.

Un derivado de tetrahidro-pirido-pirimidina de la fórmula (I) y/o tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde

Y es seleccionado de O u NR3;

R1 es seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, o

-C(O)-R4 en donde

R4 es seleccionado de C1-C8-alquilo, halo-C1-C8-alquilo, hidroxi-C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi-C1-C8-alquilo, C1-C8- alquil-sulfonil-C1-C8-alquilo, heterociclilo, heterociclil-oxi, heterociclilo-C1-C8-alquilo, C3-C12-cicloalquilo, C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquilo, heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroaril-C1-C8-alquilo, hidroxi, C1-C8-alcoxi, amino, N-C1-C8- alquilamino o N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

en donde "C1-C8-alquilo" en N-C1-C8-alquil-amino y N,N-di-C1-C8-alquil-amino puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi o C1-C4-alcoxi;

en donde "C3-C12-cicloalquilo" en C3-C12-cicloalquilo y C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquilo puede ser no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, C1-C8-alquilo, halo-C1-C8- alquilo, hidroxi-C1-C8-alquilo, hidroxilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alcoxi-C1-C8-alquilo, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,Ndi- C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonilo, halo-C1-C8-alquil-carbonilo, hidroxi-C1-C8-alquil-carbonilo o C1-C8-alcoxi- C1-C8-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" es seleccionado de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 1-pirrolinilo, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, C1-C8-alquilo, halo-C1-C8-alquilo, hidroxi-C1-C8-alquilo, hidroxilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alcoxi-C1-C8-alquilo, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8- alquil-carbonilo, halo-C1-C8-alquil-carbonilo, hidroxi-C1-C8-alquil-carbonilo o C1-C8-alcoxi-C1-C8-alquil-carbonilo; en donde el "heterociclilo" puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, también pueden ser opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación.

Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina Campo de la invención

La invención se relaciona con la preparación y uso de nuevos derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina como 5 candidatos de fármacos en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable con valiosas propiedades como fármaco, tales como por ejemplo, la estabilidad metabólica y la farmacocinética adecuadas, la forma para la modulación, de forma notable la inhibición de la actividad o la función de la familia de fosfoinositida 3' OH quinasa (de aquí en adelante PI3K)

Antecedentes de la invención

La invención se relaciona con el tratamiento, bien sea solo o en combinación, con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos, de las enfermedades relacionadas con PI3K que incluye pero no se limita a trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, como el asma y COPD, rechazo del trasplante, por ejemplo, cánceres de origen hematopoyético o tumores sólidos. La invención también se relaciona con el tratamiento, bien sea solo o en combinación, con uno o más otros compuestos 15 farmacológicamente activos, incluye métodos de tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos en los que una o más de las funciones de las células B tales como la producción de anticuerpos, la presentación de antígenos, la producción de citoquinas o la organogénesis linfoide son anormales o son indeseables incluyendo la artritis reumatoide, pemphigus vulgaris, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitis asociada a ANCA, 2 crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), hiperagudo mediado por células B, rechazo de trasplante agudo u crónico y cánceres de origen hematopoyético, incluyendo pero no limitado a mieloma múltiple; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma no Hodgkin; linfomas; policitemia vera; 25 trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Waldenstróm.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención se relaciona con compuestos de tetrahidro-pirido-pirimidina de la fórmula (I) y / o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde

Y es seleccionado de O u NR3;

R1 es seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, o

-C()-R4 35 en donde

R4 es seleccionado de C-i-Cs-alquilo, halo-Ci-C8-alquilo, hidroxi-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquilo, C-i-C8- alquilsulfonil-Ci-Cs-alquilo, heterociclilo, heterociclil-oxi, heterociclilo-Ci-C8-alqu¡lo, C3-Ci2-cicloalquilo, C3-C12- cicloalquil-Ci-Cs-alquilo, heteroarilo, heteroaril-oxi, heteroar¡l-Ci-C8-alquilo, hidroxi, Ci-C8-alcox¡, amino, NCi-C8- alquil-amino o N,N-di-Ci-C8-alquil-amino,

O

en donde "C-i-Cs-alquilo" en N-Ci-C8-alquil-am¡no y N.N-di-Ci-Cs-alquil-amino puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi o C-i-C4-alcox¡;

en donde "C3-Ci2-cicloalqu¡lo" en C3-Ci2-cicloalquilo y C3-Ci2-c¡cloalqu¡l-CrC8-alqu¡lo puede ser no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, CrC8-alqu¡lo, halo-C-i-C8- alquilo, hidroxi-Ci-C8-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquilo, amino, N-Ci-Cs-alquil-ammo, N,N-di- Ci-Cs-alquil-amino, Ci-C8-alqu¡l-carbonilo, halo-Ci-C8-alqu¡l-carbon¡lo, hidroxi-Ci-C8-alquil-carbonilo o C-i-Cs-alcoxi- Ci-Cs-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" es seleccionado de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, p¡rrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, C-i-Cs-alquilo, halo-Ci-C8-alquilo, hidroxi-Ci-Cs-alquilo, hidroxilo, C-i-Cs-alcoxi, C-i-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquilo, amino, N-Ci-Cs-alquil-ammo, N.N-di-Ci-Cs-alquil-amino, C-i-Cs- alquilcarbonilo, halo-Ci-Cs-alquil-carbonilo, hidroxi-Ci-C8-alquil-carbon¡lo o Ci-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, también pueden ser opclonalmente oxidados a diversos estados de oxidación;

en donde el "heteroarilo se selecciona de

furanllo, tlofenllo, pirrolilo, ¡mldazolllo, plrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolllo, ¡soxazolili, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4- oxadlazolllo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4- tladlazolllo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, pirldllo, pirimidinilo, plrazlnllo, piridazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados Independientemente de halógeno, Ci-C8-alquilo, halo-C-i-Cs-alquilo, hldroxI-CrCs-alquilo, hidroxilo, Ci-Cs-alcoxl, Ci-C8-alcox¡-Ci-C8-alqu¡lo, amino, N-Ci-Cs-alquil-amlno, N,N-dl-Ci-C8-alqu¡l-am¡no, Ci-C8- alqullcarbonllo, halo-Ci-Cs-alquil-carbonilo, hidroxi-Ci-C8-alqu¡l-carbon¡lo o Ci-Cs-alcoxi-CrCs-alquil-carbonilo;

en donde "heteroarilo" puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, opcionalmente, también pueden estar oxidados a diversos estados de oxidación;

R2 es seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, plrazinilo, piridazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, Ci-C8-alqullo, halo-Ci-C8-alquilo, hldroxi-Ci-C8-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquilo, amino, NCi-C8-alqu¡l-amino, N,N-di-Ci-C8-alqull-amino, Ci-C8-alquil-carbonilo, halo-Ci-C8-alquil-carbonilo, hidroxi-C-i- C8-alquil-carbonilo o Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquil-carbonilo;

R3 es seleccionado de H, Ci-C4-alquilo o halo-Ci-C4-alqu¡lo; y

m es seleccionado de o 1.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de cltrato del Ejemplo 1

La Figura 2 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de fumarato del Ejemplo 1

La Figura 3 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de napadlsllato del Ejemplo 1

La Figura 4 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de fosfato del Ejemplo 67

La Figura 5 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de HCL del Ejemplo 67

La Figura 6 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la sal de hlpurato del Ejemplo 67

La Figura 7 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la forma anhidra del Ejemplo 1

La Figura 8 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X del trihidrato del Ejemplo 1

La Figura 9 divulga el Patrón de Difracción en Polvo de rayos X de la forma anhidra del Ejemplo 67

Descripción detallada de la invención

Cualquier fórmula dada aquí pretende representar hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.

A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos de la invención" se refiere a compuestos de fórmula (I) y subfórmulas de los mismos, sales de los compuestos, hidratos o solvatos de los compuestos, las sales de los compuestos, así como los estereolsómeros (incluyendo dlastereómeros y enantiómeros ), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (Incluyendo las sustituciones de deuterio).

Tal como se utiliza aquí, el término "un", "una", "el/la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención, especialmente en el contexto de las reivindicaciones, deben considerarse para cubrir tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa aquí o se contradiga claramente por el contexto.

Todos los métodos descritos aquí pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa aquí en este documento o sea contradicho de otra manera claramente por el contexto. El uso de cualquiera y... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de tetrahidro-pirido-pirimidina de la fórmula (I) y/o tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde

Y es seleccionado de O u NR3;

R1 es seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,3-trlazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-trlazlnllo, o

-C()-R4 en donde

R4 es seleccionado de Ci-C8-alquilo, halo-Ci-C8-alquilo, hidroxi-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquilo, Ci-C8- alquil-sulfonil-Ci-Cs-alquilo, heteroclclllo, heterociclil-oxi, heterocicl¡lo-Ci-C8-alqu¡lo, C3-Ci2-clcloalqullo, C3-C12- cicloalquil-Ci-Cs-alquilo, heteroarllo, heteroarll-oxi, heteroaril-Ci-C8-alqu¡lo, hldroxi, Ci-C8-alcox¡, amlno, N-C-i-C8- alqullamlno o N,N-di-Ci-C8-alqull-amlno,

en donde "Ci-C8-alquilo" en N-C-i-Cs-alquil-amino y N,N-d¡-Ci-C8-alquil-am¡no puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi o Ci-C4-alcox¡;

en donde "C3-Ci2-cicloalquilo" en C3-Ci2-cicloalquilo y C3-Ci2-c¡cloalquil-Ci-C8-alquilo puede ser no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyeles seleccionados independientemente de oxo, halógeno, Ci-C8-alquilo, halo-C-i-C8- alquilo, hidroxi-C-i-Cs-alquilo, hidroxilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquilo, amino, N-Ci-C8-alquil-amino, N,Ndi- Ci-C8-alquil-amino, Ci-Cs-alquil-carbonilo, halo-Ci-Cs-alquil-carbonilo, hidroxi-Ci-C8-alquil-carbonilo o Ci-C8-alcoxi- Ci-Cs-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" es seleccionado de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 1-pirrolinilo, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, Ci-C8-alquilo, halo-C-i-Cs-alquilo, hidrox¡-Ci-C8-alquilo, hidroxilo, C-i-Cs-alcoxi, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alqu¡lo, amino, N-Ci-Cs-alquil-amino, N,N-di-Ci-C8-alquil-amino, Ci-C8- alquil-carbonilo, halo-Ci-Cs-alquil-carbonilo, hidrox¡-Ci-C8-alqu¡l-carbon¡lo o C-i-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, también pueden ser opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación;

en donde el "heteroarilo se selecciona de

furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolili, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, Ci-C8-alqu¡lo, halo-C-i-Cs-alquilo, hidroxi-C-i-Cs-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcox¡, CrCs-alcoxi-CrCs-alquilo, amino, N-Ci-C8-alquil-amino, N,N-di-Ci-C8-alquil-amino, Ci-C8-alquil- carbonilo, halo-C-i-Cs-alquil-carbonilo, hidrox¡-Ci-C8-alqu¡l-carbonilo o CrCs-alcoxi-Ci-Cs-alquil-carbonilo; en donde

"heteroarilo" puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, opcionalmente, también pueden estar oxidados a diversos estados de oxidación;

R2 es seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyeles seleccionados independientemente de halógeno, 5 ciano, nitro, C-i-Cs-alquilo, halo-C-i-Cs-alquilo, hidroxi-Ci-Cs-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcox¡, C-i-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquilo, amino, N-Ci-C8-alquil-amino, N,N-di-Ci-C8-alquil-amino, Ci-C8-alquil-carbonilo, halo-Ci-C8-alquil-carbonilo, hidroxi- Ci-C8-alquil-carbonilo Ci-C8-alcoxi-CI-C8-alquil-carbonilo;

R3 es seleccionado de H, CrC4-alqu¡lo o halo-CrC4-alqu¡lo; y

m es seleccionado de o 1.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (Id)

Rk

y/o tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (le)

y/o tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

R2 es seleccionado de naftilo, piridilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, C-i-Cs-alquilo, halo-C-i-Cs-alquilo, hidroxi- C-i-Cs-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcox¡, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alquilo, amino, N-Ci-Cs-alquil-amino, N,N-di-Ci-Cs-alquil- 2 amino, C-i-Cs-alquil-carbonilo, halo-Ci-C8-alquil-carbonilo, hidroxi-Ci-C8-alquil-carbon¡lo o C-i-Cs-alcoxi-Ci-Cs-alquil- carbonilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1, si está presente, es -C()-R4, en donde

R4 es seleccionado de heterociclilo, C4-C8-cicloalquilo o heteroarilo;

En donde "C3-Ci2-cicloalquilo" puede ser no sustituido o sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente defluoro, Ci-C4-alquilo, hidroxilo, Ci-C4-alcox¡;

en donde el "heterociclilo" es seleccionado de pirrolidinllo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranllo, morfolinilo o piperazlnllo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, Ci-C4-alquilo, hidroxilo, Ci-C4-alquil-carbonilo;

en donde el "heterociclilo" puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, también pueden ser opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación;

en donde el "heteroarilo se selecciona de

furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CrC4-alquilo,

hidroxilo;

en donde el "heteroarilo" puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono y donde los heteroátomos de N y/o S, opcionalmente también puede ser oxidado a diversos estados de oxidación.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1, si está presente, es -C()-R4,y

R4 es seleccionado de Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alqu¡lo, Ci-C8-alcoxi o N,N-di-Ci-C88-alquil-amino,

en donde "CrC8-alqu¡lo" en N,N-di-CrC8-alquil-amino puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi o Ci-C4-alcox¡.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es seleccionado del grupo que consiste de

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-

¡l)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)- metanona;

{(S)-3-[6-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetra h i d ro-pi ri do[4,3-d] pi ri m i di n-4-i I oxi]-pi rrolidin-1 -i l}-(tetrahidro-piran-4-

¡l)-metanona;

{3-[6-(2,4-Dimetoxi-pi rimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-

metanona;

2-Metoxi-5-{4-[(S)-1-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-

nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[1-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo;

1-{((S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

1- {3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)- metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)- metanona;

2- Amino-5-{4-[(S)-1-(tetrahidro-piran-4-carbon¡l)-p¡rrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]plrim¡d¡n-6-¡l}- nicotinonitrilo;

2-Amino-5-{4-[1-(tetrahidro-piran-4-carbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirim¡dln-6-¡l}-n¡cot¡non¡trilo;

(S)-(3-(6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-ll)(tetrahidro-2H-

plran-4-il)metanona;

(3-((6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-ll)(tetrahidro-2H-p¡ran-4-

¡l)metanona;

(S)-2-Metox¡-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrol¡d¡n-3-¡lox¡)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-¡l)n¡cot¡nonitrilo;

2-Metoxi-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidropi rido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrilo;

(S)-5-(4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

5-((4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-

pirrolidin-1-il}-metanona;

(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pi rimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1- il}-metanona;

Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidi n-1-il}- metanona;

Furan-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

Furan-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-

4- il)-metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4- il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona;

(3-Metoxi-ciclobutil)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-

il}-metanona;

(3-Metoxi-ciclobutil)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

({(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidi n-1-il}-oxazol-4-il- metanona;

({3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

1 -((4-{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carbonil}- piperidin-1 -il)-etanona;

1-((4-{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-piperidin- 1-il)-etanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5- il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(4-metil-oxazol-5-il)- metanona;

5- {((S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-1H- piridin-2-ona;

5-{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-1 H-piridin-2- ona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-

4- il)-metanona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)-

metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metiloxazol-4-il)- metanona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetrahidro-

piran-4-il)-metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetrahidro-

piran-4-il)-metanona;

{(S)-3-[6-(5,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-

il)-metanona;

{3-[6-(5,6-Dimetoxi-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)- metanona;

(4,4-Difluoro-ciclohexil)-{(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-

il}-metanona;

(4,4-Difluoro-ciclohexil)-{3-[6-(5,6-dimetoxi-piridi n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

2-Metoxi-5-{4-[(S)-1-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pi ri do[4,3-d] pirimidi n-6-i l}- nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[1-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo;

5- {4-[(S)-1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metoxi- nicotinonitrilo;

5-{4-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metoxi-

nicotinonitrilo;

5-{4-[(S)-1-(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-

metoxi-nicotinonitrilo;

5-{4-[1-(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metoxi-

nicotinonitrilo;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4- il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(5-metil-oxazol-4-il)- metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-

4-il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-

4-il)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidi n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

Isoxazol-3-il-{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-

metanona;

Isoxazol-3-il-{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidin-1-il}- metanona;

Isoxazol-5-il-{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-

metanona;

Isoxazol-5-il-{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidin-1-il}- metanona;

2-Metoxi-5-{4-[(S)-1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-

nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[1-(1-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pi rimidin-6-il}- nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-

nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-{4-[1-(1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pi rimidin-6-il}- nicotinonitrilo;

(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4yl)-{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]- pirrolidin-1-il}-metanona;

(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4yl)-{3-[6-(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]- pirrolidin-1-il}-metanona;

(1,1-Dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

(1,1-Dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-

d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

(S)-(2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5-

il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5- il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-

pirazol-5-il)metanona;

4-(((S)-3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-

carbonil)pirrolidin-2-ona;

4- ((3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1- carbonil)pirrolidin-2-ona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi ridi n-3- il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi ridin-3- il)metanona;

(S)-(1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-

il)metanona;

5- (((S)-3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1- carbonil)pirrolidin-2-ona;

5-((3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1- carbonil)pirrolidin-2-ona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi ridi n-4- il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi ridin-4- il)metanona;

(S)-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(1,3-Dimetil-1 H-pi razol-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(1 H-pirazol- 4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(1 H-pirazol-4- il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;

(3-((6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi razi n-2- il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(pi razin-2- il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-

imidazol-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)( 1 -metil-1 H-

imidazol-4-il)metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]- pirrolidin-1-il}-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metanona;

{(S)-3-[6-(5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pi rrolidi n-1-il}-(tetrahidro-piran- 4-il)-metanona;

{3-[6-(5-Cloro-6-metoxi-pi ridi n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-pi ran-4-il)- metanona;

(S)-(3-(6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-

2H-piran-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pi rrolidin-1-il)(tetrahidro-2H- piran-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)azetidin-1-il)(tetrahidro-2H- piran-4-il)metanona;

{(S)-3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-pi ran-4-il)- metanona;

{3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-pi ran-4-il)- metanona;

[(S)-3-(6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona;

[3-((6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-

2H-piran-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H- piran-4-il)metanona;

(S)-1-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetilbutan-1-ona;

1-((3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetilbutan-1-ona;

1-{((S)-3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan- 1-ona;

1- {3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1- ona;

2- Metoxi-5-[4-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-[4-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pi rimidin-6-il]-nicotinonitrilo;

(S)-6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pi ridin-2-il)pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina;

6-((6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina;

(S)-6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pi rimidin-2-il)pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidina;

6-((6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidina;

(S)-1-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1- il)propan-1-ona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetrahidro- 2H-piran-4-il)metanona;

(S)-2-Metoxi-5-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-3-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-

il)nicotinonitrilo;

2-Metoxi-5-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-3-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-

il)nicotinonitrilo;

(S)-1-(4-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridi n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona;

1-((4-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pi rrolidin-1- carbonil)piperidin-1-il)etanona;

(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)pi ridi n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-

4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-

5- il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona;

((S)-3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-

4-metoxiciclohexil)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-4- metoxiciclohexil)metanona;

((S)-3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-

4-metoxiciclohexil)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-4- metoxiciclohexil)metanona;

((1s,4R)-4-Hidroxiciclohexil)((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

((1s,4R)-4-Hidroxiciclohexil)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

((1r,4S)-4-Hidroxiciclohexil)((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-

ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

((1r,4S)-4-Hidroxiciclohexil)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-

ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H- imidazol-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1 H-imidazol- 4-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-4-

il)metanona;

(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-

ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-

ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

(S)-1-(3-(6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

1-((3-(6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

(S)-(3-(6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H-

piran-4-il)metanona;

(3-((6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-

4-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H- piran-4-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-

4-il)metanona;

(tetrahidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-

1-il}-metanona;

(tetrahidro-piran-4-il)-{3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pi rrolidin-1-il}- metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(4-

metilpiperazin-1-il)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pirrolidin-1-

il)(morfolino)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1- il)(morfolino)metanona;

(S)-(4-Hidroxipiperidin-1 -il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

4-Hidroxipiperidin-1-il)(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iloxi)pi rrolidi n-1-il)metanona;

(S)-N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-N-

metilpirrolidin-1-carboxamida;

N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-N-

metilpirrolidin-1-carboxamida;

(S)-1-(4-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pi rrolidin-1 - carbonil)piperazin-1-il)etanona;

1-((4-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-4-iloxi)pirrolidin-1- carbonil)piperazin-1-il)etanona;

(S)-2-Metoxi-5-(4-(1-(morfolino-4-carbonil)pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicoti nonitrilo;

2-Metoxi-5-(4-(1 -(morfolino-4-carbonil)pi rrolidin-3-iloxi)-7,8-d¡hidropirido[4,3-d]pirimidi n-6(5H)-il)nicotinonitrilo;

(S)-(3-(6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pir¡m¡din-4-iloxi)pirrol¡din-1 -il)(oxazol-4- ¡l)metanona;

(3-((6-(6-Metoxi-5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[4,3-d]pi ri m¡din-4-Moxi)pirrolid¡n-1 -il)(oxazol-4- ¡l)metanona;

1 -((4-{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilox¡]-p¡ rrolidin-1 - carbonil}-p¡per¡d¡n-1-¡l)-etanona;

1 -((4-{3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimid¡n-4-iloxi]-p¡rrol¡din-1 -carbonil}- piperidin-1 -il)-etanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-tr¡fluorometil-p¡ ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡ rido[4,3-d]p¡rim¡din-4-¡loxi]-pi rrolidin-1 -M}-(3-metil- 3H-imidazol-4-¡l)-metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡ rido[4,3-d]pirimid¡ n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pir¡mid¡ n-4-Moxi]-pirrol¡d¡n-1 -il}-oxazol-5-il- metanona;

{3-[6-(6-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi rido[4,3-d]pirimid¡ n-4-iloxi]-pi rrolidin-1 -il}-oxazol-5-il- metanona;

{(S)-3-[6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pi rimidi n-4-¡loxi)p¡rrolid¡n-1-il}-(tetrahidrop¡ran-4-il)- metanona; y

{3-[6-(6-Metoxi-pi ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)pi rrolidin-1 -il}-(tetrah¡dropiran-4-¡l)-metanona.

8. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una sal seleccionada de

a) cltrato, fumarato o napadlsllato; o

b) fosfato, clorhidrato o hlpurato.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es {(S)-3-[6-(6-Metox¡-5-met¡l-p¡rld¡n-3-¡l)-5,6,7,8- tetrah¡dro-p¡rido[4,3-d]p¡rimid¡n-4-iloxi]-pirrolldln-1 -ll}-(tetrahldro-p¡ran-4-¡l)-metanona y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es {(S)-3-[6-(6-Metox¡-5-met¡l-p¡rld¡n-3-¡l)-5,6,7,8- tetrahidro-pir¡do[4,3-d]pir¡mldin-4-¡lox¡]-p¡rrolldln-1-¡l}-(1 -metil-1 H-lmldazol-4-ll)-metanona y/o un tautómero y/o un bióxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 1-{(S)-3-[6-(6-Metox¡-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-

5.6.7.8- tetrah¡dropirido[4,3-d]p¡r¡mld¡n-4-¡lamino]-pirrol¡d¡n-1-¡l}-propan-1-ona y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es {(S)-3-[6-(6-Metox¡-5-tr¡fluorometil-pirldin-3-¡l)-

5.6.7.8- tetrah¡dropirido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lamino]-pirrolld¡n-1-¡l}-(tetrahidro-piran-4-¡l)-metanona y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 1-{(S)-3-[6-(6-Metoxl-5-metil-p¡r¡d¡n-3-ll)-5,6,7,8- tetrah¡dro-p¡rido[4,3-d]p¡rimidln-4-ilam¡no]-p¡rrolldln-1 -ll}-propan-1 -ona y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como producto farmacéutico.

15. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y uno o más agentes terapéuticamente activos.

16. Un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de una enfermedades o trastornos que son mediados por la actividad de las enzimas PI3K, en donde el

trastorno o una enfermedad se selecciona de artritis reumatoide (RA), pemphigus vulgaris (PV), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida de tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitis asociada a ANCA, crioglobulinemia, urticaria crónica autoinmune 5 (CAU), alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, rechazo del trasplante y cánceres de origen hematopoyético.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.