Derivados de sulfonamidas heterocíclicas.

Un compuesto de Fórmula (I):

en donde

X es N o C(H);

R1 es arilo o heteroarilo,

opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de la Lista 1;

R2 es H o alquilo (C1-C6);

R3 es H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) halo-sustituido o alquilo (C1-C6) hidroxi-sustituido,

R4 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R6 es H o alquilo (C1-C6);

R7 es una fracción química seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilamino (C1-C6), di-(alquilo (C1-C6))amino, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde dicha fracción química opcionalmente es sustituido por uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquenilo (C2-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alqueniloxi (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6), alquiltio (C1-C6), alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilamino (C1-C6), di-(alquilo (C1-C6))amino, acilamino (C1- C6), acilo (C1-C6) alquilamino (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 3- a 7-miembros, dónde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo opcionalmente son sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alqueniloxi (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6), benziloxialquilo (C1-C4), alquiltio (C1-C6), alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilamino (C1- C6), di-(alquilo (C1-C6))amino, acilamino (C1-C6) o acilo (C1-C6)alquilamino (C1-C6); y

la Lista 1 se selecciona de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alqueniloxi (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6), halógeno, alquilcarbonilo (C1-C6), carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino ((C1-C6)), alquilaminocarbonilo (C1-C6), di-(alquilo (C1-C6)) aminocarbonilo, alquilcarbonilamino (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6) (alquilo (C1-C6))amino, alquilsulfonilamino (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6) (alquilo (C1-C6))amino, alquilo (C1-C6)-S-, alquilo (C1-C6)S(O)-, alquilo (C1-C6)-SO2-, NH2-SO2-, alquilo (C1- C6)N(H)-SO2- y di-(alquilo (C1-C6))N-SO2-, donde cada uno de los enlaces de hidrocarburo mencionados anteriormente opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), amino, alquilamino (C1-C6), di-(alquilo (C1-C6))amino o ciano.

E10790407

DESCRIPCIÓN

Derivados de sulfonamidas heterocíclicas La invención se refiere a compuestos de sulfonamidas heterocíclicas y las composiciones farmacéuticas de los mismos, en particular los compuestos de sulfonamidas heterocíclicas que son inhibidores específicos de la actividad de la quinasa MEK. La invención también se refiere al uso de los compuestos y las composiciones de los mismos en el manejo de enfermedades hiperproliferativas como el cáncer y la inflamación.

Antecedentes Las enfermedades hiperproliferativas como el cáncer y la inflamación están recibiendo mucha atención de la comunidad científica y existe un fuerte deseo de descubrir los compuestos que proveen beneficios terapéuticos en relación con el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En este sentido se han realizado esfuerzos para identificar y dirigir mecanismos específicos que desempeñan un papel en la proliferación de las enfermedades. Por ejemplo, WO2009/112490 describe los inhibidores de las sulfonamidas quinasa que modulan las actividades celulares, tales como la transducción de señales, la proliferación y la secreción de citoquinas.

Un objetivo de interés es la sobre-activación de la cascada de la quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP) que se sabe que juega un papel importante en la diferenciación y la proliferación celular. Esta vía se puede activar cuando un factor de crecimiento se une a su receptor de la tirosina quinasa. Esta interacción promueve la asociación de RAS con RAF e inicia una cascada de fosforilación a través de MEK (MAP quinasa) con ERK. La inhibición de esta ruta se conoce por ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. MEK es un objetivo terapéutico atractivo porque los únicos sustratos conocidos de fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y ERK2. Se ha encontrado que la activación constitutiva de MEK/ERK en muestras de tumor primario pancreático, de colon, pulmón, riñón y ovarios.

La fosforilación de MEK parece aumentar su afinidad y su actividad catalítica hacia ERK así como su afinidad para ATP. Esta invención describe los compuestos que inhiben la actividad de MEK por medio de la modulación del enlace de ATP, asociación de MEK con ERK por mecanismos que son competitivos, y/o alostéricos y/o no competitivos.

La activación de MEK se ha demostrado en muchos modelos de enfermedad, lo que sugiere que la inhibición de MEK podría tener un potencial beneficio terapéutico en diversas enfermedades tales como el Dolor (véase, por ejemplo, Evidencia de la eficacia en modelos de dolor se describe en J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin.

26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; y Mol. Pain. 2:2, 2006) : Accidente cerebrovascular (véase, por ejemplo, Evidencia de la eficacia en modelos de accidente cerebrovascular neuroprotección significante contra lesión cerebral isquémica por medio de la inhibición de la MEK se describe en J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; and Brain Res. 996:55, 2004) ; Diabetes (véase, por ejemplo, Evidencia en complicaciones diabéticas se describe en Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004) ; Inflamación (véase por ejemplo, Evidencia de la eficacia en modelos de inflamación se describe en Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000) ; y Artritis (véase, por ejemplo, Evidencia de la eficacia en osteoartritis y artritis experimentales como se describe en J. Clin. Invest. 116:163. 2006) .

Aunque se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un potencial beneficio terapéutico en diversos estudios, todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan aplicación comercial.

Resumen La invención provee un compuesto de fórmula (I)

E10790407

** (Ver fórmula) **

en donde X es N o C (H) ;

R1

es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de la Lista 1;

R2 es H o alquilo (C1-C6) ;

R3 es H, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halo-sustituido o alquilo (C1-C6) hidroxi-sustituido, R4 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R6 es H o alquilo (C1-C6) ;

R7 es una fracción química seleccionada del grupo que consiste de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde dicha fracción química opcionalmente es sustituida por uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquenilo (C2-C6) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , alquiltio (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino, acilamino (C1-C6) , acilo (C1-C6) alquilamino (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, dónde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo opcionalmente son sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquenilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , benziloxialquilo (C1-C4) , alquiltio (C1-C6) , alquilo ( C1-C6) halo-sustituido, amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquil (C1-C6) ) amino, acilamino (C1-C6) o alquilo (C1-C6) alquilamino (C1-C6) ; y La Lista 1 se selecciona de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , (alcoxi C1-C6, alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , halógeno, alquilcarbonilo (C1-C6) , carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilamino (C1-C6) , alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) aminocarbonilo, alquilcarbonilo (C1-C6) amino, (alquilcarbonilo C1-C6 (alquilo (C1-C6) ) amino, alquilsulfonilamino (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C6) (alquilo (C1-C6) ) amino, alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) S (O) -, (alquilo C1-C6 -SO2-, NH2-SO2-, alquilo (C1C6) N (H) -SO2-y di- ( (alquilo C1-C6) N-SO2-, donde cada uno de los enlaces de hidrocarburo mencionados anteriormente opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino o ciano;

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

Los siguientes grupos representativos alternativos específicos para la Fórmula (I) se pueden incorporar en la definición de Fórmula (I) y combinar en cualquier número de rutas apropiadas para proveer las modalidades adicionales de la invención.

En un aspecto de la invención, X es N.

En otro aspecto de la invención, X es C (H) .

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R1 R1

En una modalidad particular, es un fenilo opcionalmente sustituido, más particularmente, es fenilo, opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, bromo o yodo) , alquilo (C1-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquilo (C1-C6) halo sustituido, y alquiltio (C1-C6) .

En otra modalidad particular, R1 es fenilo sustituido en las posiciones 2-, 4-y opcionalmente 6-, preferiblemente las posiciones 2-y 4-. Lo grupos fenilo sustituidos apropiados son 2-fluoro-4-bromofenil o 2-fluoro-4-yodofenil.

Preferiblemente, R2 es H.

Preferiblemente, R3 es H o alquilo (C1-C6) (por ejemplo metilo) .

Preferiblemente, R4 es H o halógeno (por ejemplo flúor) , más preferiblemente halógeno (por ejemplo, flúor) .

Preferiblemente, R5 es H o halógeno (por ejemplo flúor) , more preferiblemente halógeno (por ejemplo, flúor) .

Preferiblemente, R6 es H.

Preferiblemente, R7 es di- (alquilo (C1-C6) ) amino (por ejemplo dimetilamino) , cicloalquilo (C3-C7) (por ejemplo ciclopropilo) , cicloalquilo (C3-C7) sustituido ( (por ejemplo ciclopropilo sustituido con alquenilo (C2-C6) o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxilo (por ejemplo 2, 3-dihidroxipropilo) por ejemplo, 1- (2, 3dihidroxi-propil) -ciclopropilo) . Más preferiblemente, R7 es ciclopropilo, 1- (2, 3-dihidroxi-propil) -ciclopropilo, o N, Ndimetilamino.

En una modalidad, se provee un compuesto de Fórmula (Ia)

** (Ver fórmula) **

en donde X es N o C (H) ; R1a es halógeno; R1b es halógeno; R3 es H o alquilo (C1-C6) , R4 es halógeno; R5 es halógeno; y R7 es

(i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dónde dicho cicloalquilo opcionalmente es sustituido con un hidroxilo, alquilo... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto de Fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en donde X es N o C (H) ;

R1

es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de la Lista 1;

R2 es H o alquilo (C1-C6) ;

R3 es H, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halo-sustituido o alquilo (C1-C6) hidroxi-sustituido, R4 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) halo-sustituido;

R6 es H o alquilo (C1-C6) ;

R7

es una fracción química seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde dicha fracción química opcionalmente es sustituido por uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, alquenilo (C2-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , alquiltio (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino, acilamino (C1-C6) , acilo (C1-C6) alquilamino (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 3-a 7-miembros, dónde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo opcionalmente son sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquenilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , benziloxialquilo (C1-C4) , alquiltio (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino, acilamino (C1-C6) o acilo (C1-C6) alquilamino (C1-C6) ; y la Lista 1 se selecciona de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , halógeno, alquilcarbonilo (C1-C6) , carboxi, alcoxicarbonilo (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino ( (C1-C6) ) , alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) aminocarbonilo, alquilcarbonilamino (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) (alquilo (C1-C6) ) amino, alquilsulfonilamino (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C6) (alquilo (C1-C6) ) amino, alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) S (O) -, alquilo (C1-C6) -SO2-, NH2-SO2-, alquilo (C1C6) N (H) -SO2-y di- (alquilo (C1-C6) ) N-SO2-, donde cada uno de los enlaces de hidrocarburo mencionados anteriormente opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquilo (C1-C6) ) amino o ciano;

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es N; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es C (H) ; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

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4. El compuesto de la Reivindicación 1, 2 o 3, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de flúor, bromo o yodo;

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2 es H; o una sal de 5 este farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3 es H o metilo; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R4 y R5 son flúor; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R6 es H; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R7 es di- (alquilo (C1C6) ) amino, cicloalquilo (C3-C7) , o cicloalquilo (C3-C7) sustituido; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R7 es ciclopropilo, 115 (2, 3-dihidroxipropilo) ciclopropilo, o N, N-dimetilamino; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto de fórmula (Ia)

** (Ver fórmula) **

en donde X es N o C (H) ;

R1a es halógeno; R1b es halógeno; R3 es H o alquilo (C1-C6) , R4 es halógeno; R5 es halógeno; y R7

es (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dónde dicho cicloalquilo opcionalmente es sustituido con un hidroxilo, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , en donde dicho alquilo (C1-C6) , dicho alquenilo (C2-C6) , y dicho alquinilo (C2-C6) son sustituidos opcionalmente con un benziloxi o 1 a 3 hidroxilos, (ii) alquilo (C1-C6) sustituido por un cicloalquilo de 3 a 6 miembros monocíclico o un heterocicloalquilo de 3 a 6 30 miembros monocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, dónde dicho alquilo

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sustituido opcionalmente es sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) halo sustituido, amino, alquilo (C1-C6) -NH-, di- (alquilo (C1-C6) ) -N-, y alquilo (C1-C6) C (O) -NH-, (iii) alquenilo (C2-C6) sustituido por un cicloalquilo de 3 a 6 miembros monocíclico o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, dónde dicho alquenilo sustituido opcionalmente es sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) halo-sustituido, amino, alquilo (C1-C6) -NH-, di- (alquilo (C1-C6) ) -N-, y alquilo (C1-C6) C (O) -NH-,

(iv) alquinilo (C2-C6) sustituido por un cicloalquilo de 3 a 6 miembros monocíclico o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros monocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, dónde dicho alquinilo sustituido opcionalmente es sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) halo-sustituido, amino, alquilo (C1-C6) -NH-, di- (alquilo (C1-C6) ) -N-, y alquilo (C1-C6) C (O) -NH-,

o

(v) di (alquilo (C1-C6) ) amina;

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto de la Reivindicación 12, en donde R7 es di- (alquilo (C1-C6) ) amino o cicloalquilo (C3-C7) , donde el cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente es sustituido por un alquenilo (C2-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno o hidroxilo;

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto de la Reivindicación 12 o 13, en donde X es N; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

15. El compuesto de la Reivindicación 12 o 13, en donde X es C (H) ; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de

[4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -2-metil-benzooxazol-7-il]-amida del ácido dimetilsulfámico; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-amida del ácido dimetilsulfámico; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -2-metil-benzooxazol-7-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-bromo-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-amida del ácido dimetilsulfámico; N- (6- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -4, 5-difluorobenzo[d]oxazol-7-il) ciclopropanosulfonamida; N- (6- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -4, 5-difluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-7-il) ciclopropanosulfonamida; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-amida del ácido 1-allil-ciclopropanosulfónico; [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzooxazol-7-il]-amida del ácido 1- (2, 3-dihidroxi-propil)

ciclopropanosulfónico; N- (4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) benzo[d]oxazol-7-il) -1- (2, 3-dihidroxipropilo) ciclopropano-1-sulfonamida; 2- (Benziloximetil) -N- (4, 5-difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) benzo[d] oxazol-7-il) ciclopropano-1-sulfonamida; N- (4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) benzo[d]oxazol-7-il) -2- (hidroximetil) ciclopropano-1-sulfonamida; 1- (Benziloximetil) -N- (4, 5-difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) benzo[d]oxazol-7-il) ciclopropano-1-sulfonamida; y E10790407

N- (4, 5-difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) benzo[d]oxazol-7-il) -1- (hidroximetil) ciclopropano-1-sulfonamida;

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto el cual es [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzofuran-7-il]-amida del ácido ciclopropano sulfónico o una sal de este 5 farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto el cual es

[4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzofuran-7-il]amida del ácido 1- (2, 3-dihidroxi-propil) ciclopropanosulfónico o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto el cual es

[4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzofuran-7-il]amida del ácido 1- (2-hidroxi-etil) -ciclopropanosulfónico o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto el cual es [4, 5-Difluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzofuran-7-il]-amida del ácido 2-hidroximetil-ciclopropanosulfónico o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-20, o la sal de este farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.