Derivados de quinolizidina e indolizidina.

Un compuesto de la fórmula general I-A ó I-B**Fórmula**

en donde,

X, es un enlace o un grupo -CH2,

R1, R2 y R3 son, de una forma independiente, las unas con respecto a las otras, hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó S-alquilo inferior;

o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y / o isómeros ópticos de ésta.

Derivados de quinolizidina e indolizidina.

La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general l-A ó l-B

en donde,

X, es un enlace o un grupo -CH2,

R1, R2 y R3son, de una forma independiente, las unas con respecto a las otras, hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo Inferior sustituido por halógeno, ó S-alquIlo Inferior;

o a sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantlómeros y / o Isómeros ópticos de éstos.

Adicionalmente, además, la presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las fórmulas l-A y l-B, y a su utilización, en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropslqulát ricos.

Los documentos FR 2 96 251, EP 44 573 y WO 2/24695 describen varios derivados de quinolizidina e indolizidina que difieren de los presentes compuestos en la naturaleza del patrón de sustitución sobre el núcleo básico de qulnollzona e indolizinona.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de las fórmulas generales l-A y l-B, son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que éstos tienen una buena selectividad a los

Inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).

La esquizofrenia, es una devastadora y progresiva enfermedad neurológica, caracterizada por síntomas episódicos progresivos, tales como las delusiones, las alucinaciones, mediante trastornos y psicosis y síntomas negativos persistentes, tales como el efecto de abatimiento, el déficit de atención y la retirada o abandono social, y los deterioros cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 2, 28:325-33). Durante décadas, la investigación, se ha centralizado en la hipótesis de la hiperactividad dopaminérgica, la cual ha conducido a intervenciones terapéuticas que involucran el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 21, 5(4): 57-518; Nakazato A y Okuyama S, et al., 2, Exp. Opin. Ther. Patents, 1 (1): 75-98). Este método farmacológico de enfocar la cuestión, está dirigido, de escasa forma, a los síntomas cognitivos y negativos, los cuales son los mejores predictores del desenlace o desarrollo funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-5,1).

Un modelo complementario de la esquizofrenia, es el que se propuso a mediados de los años 196, basado en la acción psicotomimética, provocada por el sistema de glutamato, mediante compuestos tales como la fenciclidina (PCP), y agentes relacionados (cetamina), los cuales son antagonistas no competitivos de receptores NMDA. De una forma interesante, en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP, incorpora síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, pareciéndose así, de este modo, de una forma muy parecida, a la esquizofrenia, en pacientes. (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí citadas). Adicionalmente, además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1, exhiben anormalidades similares a aquéllas observadas en modelos farmacéuticamente inducidos de la esquizofrenia, que soportan un modelo, en el cual, la actividad reducida del receptor NMDA, tiene como resultado un comportamiento similar al de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236).

La neurotransmisión del glutamato, de una forma particular, la actividad del receptor NMDA, juega un rol interpretativo crítico, en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, tal como los receptores NMDA, parece servir como un interruptor graduado para conseguir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Ratones transgénicos que sobrexpresaban la subunidad de NMDA NR2B, exhibían una plasticidad sináptica aumentada y una superior capacidad en el aprendizaje y la memoria (Tang JP et al., 1999, Nature: 41- 63-69).

Así, de este modo, si se encuentra implicado un déficit de glutamato en la patofisiología de la esquizofrenia, la transmisión aumentada de glutamato, de una forma particular, vía la activación del receptor de NMDA, predecirá ambos tipos de efectos mejoradores anti-psicóticos y cognitivos.

El aminoácido glicina, según se conoce, tiene por lo menos dos importantes funciones, en el CNS (ó SNC). Éste actúa como un aminoácido inhibitorio, enlazando a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y éste

influencia, también, la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato, para la función del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Mientras que, el glutamato se libera de una forma dependiente de la actividad, de los terminales sinápticos, la glicina, se encuentra aparentemente presente en un nivel más constante y parece modular/controlar el receptor, para su respuesta al glutamato.

Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones slnáptlcas del neurotransmisor, es la consistente en influenciar la re-absorción en las sinapsas. Los transportadores neurotransmisores, retirando los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y, mediante ello, modular la magnitud de la transmisión sinóptica (Gainetdinov RR et al, 22, Trends en Pharm. Sci., 23(8): 367-373).

Los transportadores de glicina, los cuales forman parte de la familia del sodio y del cloruro de los transportadores neurotransmisores, juegan un rol interpretativo importante en la terminación de la acciones glicinérgicas post- slnápticas y el mantenimiento de la baja concentración de glicina extracelular, mediante la re-absorción de glicina hacia el interior de los terminales nerviosos presinápticos, y circundado finos procesos gliales.

Se han clonado dos distintos transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, los cuales dan lugar a dos transportadores con ~ 5% de homología de la secuencia de aminoácidos. El Gly-T 1, presenta cuatro ¡soformas que surgen de un corte y empalme alternativo y el uso alternativo de promotores (1a, 1b, 1c y 1 d). Solamente se han encontrado dos de estas ¡soformas en el cerebro de los roedores (GlyT-1a y GlyT-1 b). El GlyT-2, presenta, también, cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos ¡soformas de GlyT-2 (2a y 2b), en el cerebro de los roedores. Se conoce que, el GlyT-1, se encuentra localizado en el CNS y en tejidos periféricos, mientras que, el GlyT-2, es específico al CNS. El GlyT-1, tiene una distribución predominantemente glial y éste se encuentra no únicamente en áreas que corresponden a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también fuera de estas áreas, en donde se ha postulado que se encuentran involucradas en la modulación de la función del receptor NMDA. (Lopez-Corcuera B et al., 21, Mol. Mem. Biol., 18: 13-2). Así, de este modo, una estrategia para mejorar la actividad del receptor NMDA, es la de elevar la concentración de glicina en el micro- entorno medioambiental de los receptores NMDA sinápticos, mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95:1573-15734; Chen L et al., 23, J. Neurophyslol., 89 (2): 691-73).

Los inhibidores del transportador de glicina, son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológlcos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades Implicadas, son la psicosis, la esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 21, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), los trastornos pslcótlcos del humor, tales como el trastorno depresivo mayor grave, los trastornos del humor asociados con los trastornos psicóticos, tales como la manía aguda o la depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con la esquizofrenia, (Pralong ET et al., 22, Prog. Neuroblol., 67: 173-22), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 15: 525-535), trastornos cognitivos tales como las demencias, Incluyendo la demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo al humano, los trastornos del déficit de atención y el dolor (Armer RE y Miller DJ, 21, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563- 572).

Así, de este modo, el incremento de la activación de los receptores NMDA vía la Inhibición de GlyT-1, puede conducir a agentes que tratan la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otros trastornos, en los cuales, se encuentran dañados los procesos cognitivos, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.

Los objetos de la presente invención, son los compuestos de... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula general l-A ó l-B

en donde,

X, es un enlace o un grupo -CH2,

R1, R2 y R3son, de una forma independiente, las unas con respecto a las otras, hidrógeno, alcoxi inferior, alquilo Inferior sustituido por halógeno, ó S-alquilo Inferior;

o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémlca, o sus correspondientes enantiómeros y / o Isómeros ópticos de ésta.

2.- Un compuesto de la fórmula l-A, en donde, X, es CH2.

3.- Un compuesto de la fórmula l-A, según la reivindicación 2, en donde, el compuesto, 2-metoxl-6-metilsulfanil-N- ((1S,R; 9aR,S)-1-fenil-octahidro-quinolizin-1-il)-4-trifluorometil-benzamida.

4.- Un compuesto de la fórmula l-A, en donde, X, es un enlace.

5.- Un compuesto de la fórmula l-A, según la reivindicación 4, en donde, el compuesto, es 2-metoxi-6-metilsulfanil-N- ((8S,R; 8aR,S)-8-fenil-octahidro-indolizin-8-il)-4-trifluorometil-benzamida

6.- Un compuesto de la fórmula l-B, en donde, X, es CH2.

7.- Un compuesto de la fórmula l-B, según la reivindicación 6, en donde, el compuesto, es 2-metoxi-6-metilsulfanil- N-(3-fen¡l-octah¡dro-qulnol¡z¡n-3-¡l)-4-tr¡-fluoromet¡l-benzamida

8.- Un compuesto de la fórmula l-B, en donde, X, es un enlace.

9.- Un compuesto de la fórmula l-B, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, son: 2-metox¡-6-metilsulfanil-N-(6-fenil-octah¡dro-¡ndoll-zin-6-¡l)-4-tr¡fluoromet¡l-benzamida (diastereoisómero 1), ó 2-metox¡-6-metilsulfanil-N-(6-fenil-octah¡dro-¡ndoli-zin-6-ll)-4-trifluoromet¡l-benzamida (diastereoisómero 2).

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula l-A ó l-B, según se da a conocer en la reivindicación 1, y su sal farmacéuticamente aceptable, procedimiento éste, el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

en presencia de una base, como la N-etildiisopropilamina para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como éstos se han definido en la reivindicación 1, ó bien a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

IV

en presencia de una base, como la N-etildiisopropilamina, para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como éstos se han definido en la reivindicación 1.

11.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuando éste se fabrica según un procedimiento de la reivindicación 1.

12.- Un compuesto de la fórmula l-A ó l-B, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como substancia terapéuticamente activa.

13.- Un compuesto de la fórmula l-A ó l-B, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento o la profilaxis de las psicosis, el dolor, la disfunción en la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.

14.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un portador o soporte terapéuticamente inerte.

15.- El uso de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las psicosis, el dolor, la disfunción en la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.