Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula (II), (V), o (VI):**Fórmula**

O una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato, o estereoisómero de éste, en el que:

R7 es: halo; -(CH 2)noh; alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o -(CH2)nnhrd, en el que Rd es: Hidrógeno;

-C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros), en el que el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más de: halo; - SCF3; alquilo(C1-C6), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxi(C1-C6), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo;

-C(O)-alquilo(C1-C8), en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo;

-C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo-C3-C10);

-C(O)-(CH2)n-nrerf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente:

Hidrógeno;

Alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o

Arilo de 6 a 10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de: halo; alquilo(C1-C6), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxi(C1-C6), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; -C(O)-(CH2)n-O-alquilo(C1-C6); o

-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);

R8 es: hidrógeno o alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

20 R9 es hidrógeno; R15 es: halo; -(CH2)noh; alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o -(CH2)nnhrj, en el que Rj es: Hidrógeno; o

-C(O)-alquilo(C1-C8), en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R16 es: hidrógeno o alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R17 es: hidrógeno;

R18 es: halo; -(CH2)noh; o alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R19 es: hidrógeno o alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R20 es: hidrógeno; y

N es 0, 1, ó 2.

Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos

1. Campo de la invención

En la presente memoria se proporcionan derivados de quinazolinona. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar, prevenir y gestionar varios trastornos.

2. Antecedentes de la invención

2.1 Patobiología del cáncer y otras enfermedades

El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o diseminación linfática o transportada por la sangre de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso con múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos menores, que pueden, bajo determinadas condiciones, progresar a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad incrementada para invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una enorme variedad de cánceres que se describen con detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro, e intestino. La incidencia del cáncer continúa subiendo al envejecer la población general, al desarrollarse nuevos cánceres, y al crecer las poblaciones susceptibles (por ejemplo, gente infectada con SIDA o expuesta excesivamente a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de cánceres de la sangre (por ejemplo, mieloma múltiple), están disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando la quimioterapia convencional fracasa y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por lo tanto, existe una demanda tremenda para nuevos métodos y composiciones que puedan usarse para tratar pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han elucidado muchos de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la degradación posterior de la matriz extracelular en la que se almacenan algunas citoquinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede ser inducida indirectamente a través del reclutamiento de b-FGF inflamatorio).

Una variedad de otras enfermedades y trastornos también están asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis aumentada o desrregulada se ha implicado en varias enfermedades y afecciones médicas incluyendo, pero no limitado a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinianas, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades y afecciones incluyen, pero no están limitadas a: retinopatía diabética; retinopatía de prematuros; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis; y vítreoretinopatia p rol iterativa.

De acuerdo con esto, los compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de determinadas citoquinas, incluyendo tnfa, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de vahas enfermedades y afecciones.

Por ejemplo, W99/47512 describe inhibidores de tnfa.

2.2 Métodos para tratar el cáncer

La terapia del cáncer actual implica cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia del cáncer podría implicar también terapia biológica o inmunoterapia. Todas estas estrategias plantean inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación sólo es eficaz cuando el tejido neoplásico presenta una sensibilidad mayor a la radiación que el tejido normal. La terapia con radiación también puede incitar frecuentemente efectos secundarios graves. La terapia hormonal se proporciona raramente como un agente único. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, se usa frecuentemente para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayor parte de

las células cancerosas. Las terapias biológicas e ¡nmunoteraplas están limitadas en número y pueden producir efectos secundarlos tales como erupciones o hinchazones, síntomas semejantes a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Respecto a la quimioterapia, existen varios agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los quimioterapéuticos del cáncer actúa Inhibiendo la síntesis del ADN, bien directamente, o indirectamente inhibiendo la biosíntesis de precursores desoxlrrlbonucleótldo trifosfato, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gllman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (mcgraw Hill, Nueva York).

A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medidne, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., c. 12, secc.1, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos, y frecuentemente peligrosos, incluyendo náusea grave, depresión de la médula ósea, e ¡nmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchos tumores

A los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento frecuentemente se demuestra que son resistentes a otros fármacos, incluso si estos agentes actúan por un mecanismo diferente del de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se refiere como fármaco pleyotrópico o resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres son o se vuelven refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.

Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada, también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, hepaína y esteroldes son útiles en el tratamiento de determinadas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297: 37 (1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); y Pat. U.S. Nos. 5.1.116 y 4.994.443. Joensson N A et al: "Chemical structure and teratogenic propertles. Parte 2: Synthesls and teratogenlc activity in rabbits of some derivatives of phthallmide, isoindoline-1-one, 1,2-benzlsothlazol¡ne-3-one-1,1-d¡ox¡de and 4(3H)-quinazoline" Acta Pharmaceutica Sueclca, XX, vol. 9, 1 enero 1972 (1972-1-1), páginas 431-446, y El-Fattah B ABD et al: "Synthesis and screening of some quinazolinone derivatives" Bulletin of the Faculty of Pharmacy (Universidad del Cairo), XX, XX, 1 enero 1976 (1976-1-1), páginas 273-284, describen algunos compuestos qulnazollna con una parte fenilo no sustituida para tratar trastorno del sueño.

Aún así, existe una necesidad significativa de métodos eficaces para tratar, prevenir y gestionar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, incluyendo las enfermedades que son refractarias a los tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia con radiación, quimioterapia y terapia hormonal, a la vez que reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

3. Resumen de la invención

En la presente memoria se proporcionan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II), (V), o (VI):

O una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste, en el que:

R7 es: halo; -(CH2)nOh; alqullo(Ci-C6), sustituido opclonalmente con uno o más halo; o -(CH2)nnhrd, en el que Rd es: Hidrógeno;

-C()-(CH2)n-(arllo de 6 a 1 miembros), en el que el arllo está sustituido opclonalmente con uno o más de: halo; - SCF3; alquilo(Ci-Ce), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxl(Ci-Ce), sustituido en si mismo opcionalmente con uno o más halo;

-C()-alquilo(Ci-C8), en el que el alquilo está sustituido opclonalmente con uno o más halo; -C()-(CH2)n-(c¡cloalquilo-C3-Cio);

-C()-(CH2)n-nrerf, en el que Re y Rf son cada uno independientemente:

Hidrógeno;

Alquilo(Ci-Ce), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o

Arilo de 6 a 1 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de: halo; alquilo(Ci-Ce), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxl(Ci-Ce), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo;

-C(O)-(CH2)n-O-alquil(Ci-C6); o

-C()-(CH2)n--(CH2)n-(arilo de 6 a 1 miembros);

R8 es: hidrógeno o alquilo(Ci-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R9 es hidrógeno;

R15 es: halo; -(CH2)noh; alquilo(Ci-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o -(CH2)nnhrí, en el que Rj es: Hidrógeno; o

-C()-alquilo(Ci-C8), en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R16 es: hidrógeno o alquilo(Ci-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R17 es: hidrógeno;

R18 es: halo; -(CH2)n°h; o alquilo(Ci-Ce), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R19 es: hidrógeno o alquilo(Ci-Ce), sustituido opcionalmente con uno o más halo; R2 es: hidrógeno; y N es , 1, ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura de fórmula (III):

O

mi

O una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste, en el que:

R1 es: halo; -(CH2)noh; o alqullo(Ci-Ce), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R11 es: hidrógeno; o alquilo(Ci-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo;

R12 es: hidrógeno; y N es , 1, ó 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es un halógeno, metilo o hidroxilo; o en el que R11 es hidrógeno o metilo; o

En el que R12 es hidrógeno; o En el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura de fórmula (IV):

.Z'X \ -21

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste, en el que:

Rg es: hidrógeno;

-C()-(CH2)n-(arllo de 6 a 1 miembros), en el que el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más de: halo; -

SCF3; alquilo(Ci-Cs), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxi(Ci-Ce), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo;

-C()-alquilo(Ci-C8), en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo; -C()-(CH2)n-(cicloalqu¡lo-C3-Cio);

-C()-(CH2)n-NRhR', en el que Rh y R' son cada uno independientemente:

hidrógeno;

alquilo(Ci-C6), sustituido opcionalmente con uno o más halo; o

arilo de 6 a 1 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de: halo; alquilo(Ci-C6), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo; o alcoxi(Ci-Ce), sustituido en sí mismo opcionalmente con uno o más halo;

-C()-(CH2)n--alquilo(Ci-C6); o

-C()-(CH2)n--(CH2)n-(arllo de 6 a 1 miembros);

R13 es: alquilo(Ci-C6), sustituido opclonalmente con uno o más halo;

R14 es: hidrógeno; y

n es , 1, ó 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Rg es hidrógeno; o

en el que Rg es -C()-alquilo(Ci-C6); o

en el que Rg es -C()-fenllo, sustituido opclonalmente con uno o más de metilo, halo, y alqullo(Ci-C6); o en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R15 es un halógeno o metilo; o en el que R15 es -(CH2)nNHRj,

opcionalmente en el que Rj es hidrógeno o -C(O)-O-alquilo(C1-C6); o en el que R16 es hidrógeno o metilo; o

en el que el compuesto es:

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R18 es un halógeno, metilo, hidroxilo, o -CF3; o en el que R19 es 5 hidrógeno o metilo; o

en el que el compuesto es:

-O

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste.

8. Un compuesto que es:

/

Cl

O

=o

Cl

o

o

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste.

1. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero de éste para uso en el tratamiento, gestión o prevención de una enfermedad o trastorno, en el que la

enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeflclencla, aterosclerosls o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNFa.