Derivados de pirrolo [2,3-D] pirimidina como inhibidores de proteína quinasas B.

El compuesto: (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,

3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Derivados de pirrólo [2,3-D] pirimidina como inhibidores de proteína quinasas B

La presente invención se refiere a un heterociclo bicíclico que puede ser útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección médica mediada por la proteína quinasa B (PKB, también conocida como AKT). Por lo tanto tal compuesto puede ser útil en el tratamiento o prevención de un número de cánceres diferentes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto, a procedimientos para la fabricación de dicho compuesto y a procedimientos de tratamiento de enfermedades mediadas por PKB usando dicho compuesto.

PKB es un componente de la ruta de la fosfatidil 3-quinasa (PI3K) que juega una parte importante en la proliferación y supervivencia celular, que incluye respuestas celulares a los factores de crecimiento. Tras la unión de un factor de crecimiento, por ejemplo factor de crecimiento epidérmico (EGF), a su tirosina quinasa del receptor de la superficie celular, por ejemplo receptor de EGF (EGFR), el receptor se dimeriza y experimenta autofosforilación. Este episodio de autofosforilación permite que la subunidad reguladora de 85 kDa de PI3K (p85) interactúe con el receptor o bien directamente o mediante una proteína adaptadora, por ejemplo proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB2), y por lo tanto activan la subunidad catalítica de 11 kDa de PI3K (p11). Tras la activación, p11 cataliza la fosforilación de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfate (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3,4,5- trifosfato (PIP3), una segunda molécula mensajera que recluta tanto la quinasa 1 dependiente de fosfatidilinositol (PDK1) como PKB a la membrana de plasma donde PDK1 fosforila y activa PKB.

Existen tres formas conocidas de PKB (PKBa/AKT1, PKB(3/AKT2 y PKBy/AKT3), derivadas de tres genes distintos. La activación de PKBa está asociada a los episodios de señalización de células que median la proliferación y supervivencia celular, mientras que la activación de PKBp está asociada a la invasión, motilidad y procedimientos metabólicos mediados por insulina. La PKB activada protege las células de la apoptosis mediante la inactivación de factores proapoptópicos, por ejemplo la BAD, procaspasa-9 y factores de transcripción de tipo forkhead (FKHR), y que activan factores de transcripción que regulan hacia arriba genes antiapoptópicos, por ejemplo proteína de unión de elementos de respuesta de AMP cíclico (CREB). PKB también puede contribuir a la supervivencia celular por la inactivación de p53 mediante la fosforilación de MDM2. De manera similar, la PKB activada induce la proliferación celular mediante la activación de proteínas implicada en el desarrollo celular y metabolismo, por ejemplo mediante una ruta que conduce a la activación de la diana de mamífero de rapamicina (mTOR) y mediante la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK3).

La estimulación mediada por PKB de la proliferación celular y protección de apoptosis por lo tanto favorece la generación de tumor y alteraciones genéticas de los componentes dentro de la ruta de PI3K se encuentran comúnmente en cáncer. Por ejemplo, la mutación o amplificación de los genes que codifican las ¡soformas p11 de PI3K s encuentran en cánceres de mama, cáncer de intestino, cáncer de ovario, cánceres de cabeza y cuello y cervical escamoso, cánceres gástrico y de pulmón, oligodendrogliomas angioplásticos, astrocitomas amaplásticos, glioblastoma multiforme y meduloblastomas. De manera similar, la amplificación de mutación y / o sobre expresión de los genes que codifican las isoformas PKB se encuentran en tumores de mama y de ovario. Además, el gen que codifica PTEN (una fosfatasa que tiene un papel inverso a PI3K, que cataliza la conversión de PIP3 a PIP2) está inactivado en muchos tipos de tumores, incluyendo de ovario, colorrectal, mama, glioma, melanoma, pulmón, leucemias y linfomas; esto da como resultado la activación de PKB/AKT.

En vista de la importancia de la ruta de señalización de PI3K en la proliferación y supervivencia de las células tumorales, cualquier compuesto que interrumpa esta ruta, incluyendo los inhibidores de PKB, pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer. Las revisiones detalladas de la ruta de señalización de PI3K y su implicación en la generación de tumor se proporcionan por Hennessy et al., Nature Reviews / Drug Discovery (diciembre de 25) Vol. 4, 988 - 14. y Cully et al., Nature reviews / Cáncer (marzo de 26) Vol. 6, 184 -192.

El canal de potasio dependiente de la tensión codificado por el gen relacionado con ether-a-go-go humano (hERG) se cree que juega un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardiaca ventricular. Los cambios en su actividad, provocados o bien mediante mutaciones heredadas de la secuencia génica o modificación farmacológica, pueden conducir a la prolongación de la duración potencial de acción. Esto puede conducir a la prolongación del intervalo QT registrado en hombre o un electrocardiograma y a una arritmia cardiaca potencialmente fatal conocida como Torsades de Pointes (Vandenberg et al. (21). Trends Pharmacol. Sci. 22, 24 - 246). Las directrices reguladoras recientes (CPMP/ICH/539/) recomiendan que un ensayo in vitro que investiga los efectos de los compuestos de ensayo en el canal hERG podría ser un elemento de una estrategia preclínica que pretende predecir la probabilidad de que nuevas entidades químicas prolonguen el intervalo QT registrado en hombre sobre un electrocardiograma. Como tal, la actividad que bloquea hERG permanece como una importante consideración en el desarrollo de cualquier fármaco nuevo.

Se ha descrito un número de compuestos que dirigen la ruta de PI3K. Por ejemplo los documentos W26/4623 y W26/4624 (Astex Therapeutics Limited) describen compuestos de purina, purinona y deazapurinona que

inhiben o modulan la actividad de la proteína qulnasa B (PKB) y la proteína quinasa A (PKA). Sin embargo, todavía existe la necesidad de agenes mejorados adicionales que tienen superior potencia contra PKB y / o propiedades físicas ventajosas (por ejemplo, mayor solubilidad acuosa, mayor permeabilidad, y / o menor unión de proteína de plasma) y / o perfiles de toxicidad favorables (por ejemplo una disminución de la responsabilidad de bloqueo de hERG) y / o perfiles metabólicos favorables en comparación con otros inhibidores de PKB conocidos.

Se ha encontrado sorprendentemente que un derivado de heterociclo bicíclico determinado es particularmente eficaz en la inhibición de la actividad de PKB y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de estados patológicos en los que está implicada la actividad de PKB, por ejemplo cáncer.

De acuerdo con una realización de la invención, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:

(S)-4-amino-N-(1-(4clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida.

La síntesis de los compuestos ópticamente activos se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales ópticamente activos o mediante la resolución de una forma racémica. Los compuestos racémicos e intermedios racémicos de los mismos se diseñan en el presente documento como estructuras planas mientras que los compuestos estereoespecíficos e intermedios estereoespecíficos de los mismos se diseñan con la estereoquímica apropiada indicada.

La invención también se refiere a cualesquiera y todas las formas tautómeras del compuesto de la invención que son inhibidores de la actividad de Actividad de PKB.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.

Se entenderá que el compuesto de la presente invención puede existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se ha de entender que la presente invención abarca todas las formas solvatadas que son inhibidores de la actividad de PKB.

El compuesto de la invención se puede administrar en la forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para proporcionar el compuesto de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen ásteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención. Se conocen en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:

a) Design of... [Seguir leyendo]

1. El compuesto: (S)-4-amino-N-(1 -(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1 -(7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)piper¡dina-4-

carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un dlluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, linfoma No-Hodgkins, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de pulmón.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de mama.

7. El uso del compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

8. El uso del compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, linfoma No-Hodgkins, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de pulmón.

9. El uso del compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama.

1. El compuesto: (S)4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-

carboxamida, de acuerdo con la reivindicación 1.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, linfoma No-Hodgkins, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de pulmón.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer de mama.

14. Un proceso para la preparación del compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el proceso comprende la reacción de un ácido de Fórmula (II) con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol:

en la que P1 representa un grupo protector adecuado; y de aquí en adelante, si es necesario:

eliminar el grupo protector; y/o

formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El proceso que se reivindica en la reivindicación 14, donde P1 representa un grupo protector ferc-butoxicarbonilo.

16. El compuesto: (S)-4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropilcarbamoil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-

ilcarbamato de ferc-butilo:

17. Un proceso para la preparación del compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el proceso comprende la reacción de (S)-4-am¡no-N-(1-(4- clorofenil)-3-hidroxipropil)piperidina-4-carboxamida con un heterociclo bicíclico de Fórmula (V):

en la que Li representa un grupo saliente adecuado; y de aquí en adelante, si es necesario, formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El proceso que se reivindica en la reivindicación 17, en el que Li es cloro.

19. El compuesto: (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)piperidina-4-carboxamida: