Derivados de piridinona como inhibidores de transglutaminasa tisular.

Compuestos de la siguiente fórmula general (I): **Fórmula**

en la que

E1,

E2 representan independientemente -CO- o -SO2-,

R* representa uno de los siguientes residuos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, o -C4H9,

R representa uno de los siguientes residuos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH- CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH- CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH- CH(CH2COOH)- COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(CO- OH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2- COOY', -NH-CH(CH3)-COOY', -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY', -NH-CH(CH2OH)-COOY', -NH-CH(CH2SH)- COOY', -NH-CH(CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY', - NH-CH(CH2Ph)-COOY', -NH-CH(CH2COOH)-COOY', -NH- CH(CH2COOY')-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CO-OH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2 **Fórmula**

Y representa uno de los siguientes residuos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3- CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6 Y', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, - CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, - CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 y -C2H4-CH(CH3)2; X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8, **Fórmula**

La invención se refiere a inhibidores de transglutaminasa tisular como derivados de piridinona, a procedimientos para producir los derivados de piridinona, a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados de piridinona y a su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas a la transglutaminasa tisular.

Las transglutaminasas pertenecen a la clase de las transferasas, según la nomenclatura CE de manera más correcta "glutamina proteína: amina-γ-glutamiltransferasas" y tienen el número EC 2.3.2.13. Unen el grupo ε-amino del aminoácido lisina con el grupo γ-glutamilo del aminoácido glutamina liberándose amoníaco y formándose un enlace isopeptídico.

Además, las transglutaminasas juegan un papel importante en numerosas indicaciones, tales como indicaciones cardiovasculares (trombosis) , enfermedades autoinmunes (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn Dühring) , enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington) , enfermedades dermatológicas (ictiosis, psoriasis, acné) , así como en la curación de heridas y en las enfermedades inflamatorias (fibrosis tisular) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical cheimistr y , 2005, 5, 279-292) .

Sin embargo, una de las principales indicaciones es la intolerancia celíaca al gluten. La enfermedad celíaca es una inflamación crónica del intestino delgado. El epitelio intestinal en los pacientes afectados, después de la ingestión de alimentos que contienen gluten, se destruye poco a poco, lo cual provoca una absorción alterada de nutrientes y ello tiene un enorme impacto en los pacientes afectados, asociándose, por ejemplo, con la pérdida de peso, anemia, diarrea, vómitos, pérdida de apetito y fatiga. Basándose en estos hallazgos, por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad celíaca y otras enfermedades asociadas a la transglutaminasa tisular. La transglutaminasa tisular es un elemento fundamental en la patogénesis. La enzima autógena del cuerpo cataliza la desaminación del gluten/gliadina en la mucosa del intestino delgado y de esta forma potencia masivamente la reacción inflamatoria. Por lo tanto, los inhibidores de transglutaminasa tisular son adecuados para ser utilizados como ingredientes activos para el tratamiento médico. La solicitud WO 2008/055488 A1 desvela derivados de péptidos y peptidomiméticos como inhibidores de transglutaminasas y, entre una variedad de diferentes fórmulas estructurales, también menciona peptidomiméticos que contienen una pirrolidona. Se menciona sólo un compuesto específico (compuesto 40) que entra en este grupo. El mismo difiere de los compuestos de la presente invención en que el grupo metileno en el átomo de nitrógeno de piridona presenta un sustituyente (-CH2CH2COOH) . En los compuestos de fórmula general (I) , este grupo siempre está insustituido. En relación al compuesto 40, en el documento 2008/055488 A1 no se desvelan datos de ningún tipo sobre una actividad biológica. Además, no hay datos que sugieran una idoneidad especial y, por lo tanto, se recomienda la elección del grupo de derivados de piridinona como inhibidores de la transglutaminasa. Por otra parte, no se encuentra ningún motivo para la modificación realizada del compuesto 40.

El objetivo de la presente invención consiste en proveer nuevos inhibidores de la transglutaminasa tisular, así como formulaciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores, y rutas sintéticas para estos inhibidores. Además, se discuten nuevos usos de estos inhibidores.

Este objeto se logra a través del contenido técnico de las reivindicaciones independientes. Otras formas de realización, aspectos y detalles ventajosos de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, de la descripción y los ejemplos.

De manera sorprendente, los inventores han encontrado que los derivados de piridinona que presentan al menos un doble enlace con sustitución de aceptor y además portan un fragmento de piridinona en proximidad molecular al doble enlace sustituido por aceptor, son inhibidores particularmente buenos de la transglutaminasa tisular, que también se denomina transglutaminasa 2 o TG2. Estos términos se utilizan indistintamente en este documento. Tales dobles enlaces sustituidos por aceptor son preferentemente sistemas de Michael (MS) de una función carbonilo 55 (C=O) o una función sulfonilo (SO2) y un doble enlace carbono-carbono conjugado (C=C) , es decir, un sistema aceptor de Michael del tipo C=C-C=O o C=C-SO2. En los derivados de piridinona de acuerdo con la presente invención probablemente se trata de inhibidores suicidas que se unen de forma irreversible a la transglutaminasa. Así, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) :

donde E1, E2 representan independientemente -CO-o -SO2-, R* significa uno de los siguientes restos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, o -C4H9, R#

significa uno de los siguientes restos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH (CH3) -COOH, -NH

CH (CH2CH2SCH3) -COOH, -NH-CH (CH2OH) -COOH, -NH-CH (CH2SH) -COOH, -NH-CH (CH2CONH2) -COOH, -NH-CH (CH2CH2CONH2) -COOH, -NH-CH (CH2CH (CH3) 2) -CH2COOH, -NH-CH (CH2Ph) -COOH, -NH-CH (CH2COOH) -COOH, -NH-CH (CH2CH2COOH) -COOH, -NH-CH (COOH) -CH (CH3) 2, -NH-CH (COOH) -CH2CH (CH3) 2, -NH-CH2-COOY', -NH-CH (CH3) -COOY', -NH-CH (CH2CH2SCH3) -COOY', -NH-CH (CH2OH) -COOY', -NH-CH (CH2SH) -COOY', -NH-CH (CH2CONH2) -COOY', -NH-CH (CH2CH2CONH2) -COOY', -NH-CH (CH2CH (CH3) 2) -CH2COOY',

NH-CH (CH2Ph) -COOY', -NH-CH (CH2COOH) -COOY', -NH-CH (CH2COOY') -COOH, -NH-CH (CH2COOY) -COOY', -NH-CH (CH2CH2COOY) -COOY', -NH-CH (CO-OH) -CH (CH3) 2, -NH-CH (COOH) -CH2CH (CH3) 2

Y representa uno de los siguientes restos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6

Y ', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2, 10 CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2C (CH3) 3, -CH (C2H5) 2 y -C2H4-CH (CH3) 2;

X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,

Z significa: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH (CH3) 2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 o -OCH2-CH=CH2;

R1 a R10 representan independientemente los siguientes grupos: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, OCH (CH3) 2, -OC (CH3) 3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H, -CO-ciclo-C3H5, -COCH (CH3) 2, -COC (CH3) 3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH (CH3) 2, -COOC (CH3) 3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH (CH3) 2], -CONH[C (CH3) 3], -CON (CH3) 2, -CON (C2H5) 2, -CON (C3H7) 2, CON (ciclo-C3H5) 2, -CON[CH (CH3) 2]2, -CON[C (CH3) 3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-ciclo-C3H5, -NHCO-CH (CH3) 2, -NHCO-C (CH3) 3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-ciclo-C3H5, -NHCOOCH (CH3) 2, -NHCO-OC (CH3) 3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH (CH3) 2, -NHC (CH3) 3, N (CH3) 2, -N (C2H5) 2, -N (C3H7) 2, -N (ciclo-C3H5) 2, -N[CH (CH3) 2]2, -N[C (CH3) 3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH (CH3) 2, -SOC (CH3) 3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH (CH3) 2, -SO2C (CH3) 3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH (CH3) 2, -SO3C (CH3) 3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-ciclo-C3H5, -O-COOCH (CH3) 2, -O-COOC (CH3) 3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH (CH3) 2], -NH-CONH[C (CH3) 3], -NH-CO-N (CH3) 2, -NH-CO-N (C2H5) 2, -NH-CO-N (C3H7) 2, -NH-CO-N (ciclo-C3H5) 2, -NH-CO-N[CH (CH3) 2]2, -NH-CO-N[C (CH3) 3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, NH-CS-NH[CH (CH3) 2], -NH-CS-NH[C (CH3) 3], -NH-CS-N (CH3) 2, -NH-CS-N (C2H5) 2, -NH-CS-N (C3H7) 2, -NH-CSN (ciclo-C3H5) 2, -NH-CS-N[CH (CH3) 2]2, -NH-CS-N[C (CH3) 3]2, -NH2*HOOCCF, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, ciclo-C3H5, ciclo-C4H7, ciclo-C5H9, ciclo-C6H11, ciclo-C7H13, ciclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -CH (C2H5) 2, -C2H4-CH (CH3) 2, -C6H13, -C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -C4H9, CH2-CH (CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2-C (CH3)... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la siguiente fórmula general (I) :

en la que E1 , E2 representan independientemente -CO-o -SO2-, R* representa uno de los siguientes residuos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, o -C4H9, R# representa uno de los siguientes residuos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH (CH3) -COOH, -NH-CH (CH2CH2SCH3) -COOH, -NH-CH (CH2OH) -COOH, -NH-CH (CH2SH) -COOH, -NH-CH (CH2CONH2) -COOH, -NH-CH (CH2CH2CONH2) -COOH, -NH-CH (CH2CH (CH3) 2) -CH2COOH, -NH-CH (CH2Ph) -COOH, -NH-CH (CH2COOH) -COOH, -NH-CH (CH2CH2COOH) -COOH, -NH-CH (COOH) -CH (CH3) 2, -NH-CH (CO-OH) -CH2CH (CH3) 2, -NH-CH2-COOY', -NH-CH (CH3) -COOY', -NH-CH (CH2CH2SCH3) -COOY', -NH-CH (CH2OH) -COOY', -NH-CH (CH2SH) -COOY', -NH-CH (CH2CONH2) -COOY', -NH-CH (CH2CH2CONH2) -COOY', -NH-CH (CH2CH (CH3) 2) -CH2COOY', -NH-CH (CH2Ph) -COOY', -NH-CH (CH2COOH) -COOY', -NH-CH (CH2COOY') -COOH, -NH-CH (CH2COOY) -COOY', -NH-CH (CH2CH2COOY) -COOY', -NH-CH (CO-OH) -CH (CH3) 2, -NH-CH (COOH) -CH2CH (CH3) 2

Y representa uno de los siguientes residuos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6 Y', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2-C2H5,

CH2-C (CH3) 3, -CH (C2H5) 2 y -C2H4-CH (CH3) 2; X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,

Z significa: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH (CH3) 2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 o -OCH2-CH=CH2;

a R10

R1

representan independientemente los siguientes grupos: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, -OCH (CH3) 2, -OC (CH3) 3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H, -CO-ciclo-C3H5, -COCH (CH3) 2, -COC (CH3) 3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH (CH3) 2, -COOC (CH3) 3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH (CH3) 2], -CONH[C (CH3) 3], -CON (CH3) 2, CON (C2H5) 2, -CON (C3H7) 2, -CON (ciclo-C3H5) 2, -CON[CH (CH3) 2]2, -CON[C (CH3) 3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-ciclo-C3H5, -NHCO-CH (CH3) 2, -NHCO-C (CH3) 3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-ciclo-C3H5, -NHCO-OCH (CH3) 2, -NHCO-OC (CH3) 3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHciclo-C3H5, -NHCH (CH3) 2, -NHC (CH3) 3, -N (CH3) 2, -N (C2H5) 2, -N (C3H7) 2, -N (ciclo-C3H5) 2, -N[CH (CH3) 2]2, N[C (CH3) 3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH (CH3) 2, -SOC (CH3) 3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH (CH3) 2, -SO2C (CH3) 3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH (CH3) 2, -SO3C (CH3) 3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -OCOO-ciclo-C3H5, -O-COOCH (CH3) 2, -O-COOC (CH3) 3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH (CH3) 2], -NH-CO-NH[C (CH3) 3], -NH-CO-N (CH3) 2, -NH-CON (C2H5) 2, -NH-CO-N (C3H7) 2, -NH-CO-N (ciclo-C3H5) 2, -NH-CO-N[CH (CH3) 2]2, -NH-CO-N[C (CH3) 3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH (CH3) 2], -NH-CSNH[C (CH3) 3], -NH-CS-N (CH3) 2, -NH-CS-N (C2H5) 2, -NH-CS-N (C3H7) 2, -NH-CS-N (ciclo-C3H5) 2, -NH-CSN[CH (CH3) 2]2, -NH-CS-N[C (CH3) 3]2, -NH2*HOOCCF, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, ciclo-C3H5, ciclo-C4H7, ciclo-C5H9, ciclo-C6H11, ciclo-C7H13, ciclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -CH (C2H5) 2, -C2H4-CH (CH3) 2, -C6H13, -C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH (CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, C (CH3) 2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) 3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C (CH3) =CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H1, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C (CH3) =C, -CH (CH3) -CH=CH, -CH=C (CH3) 2, -C (CH3) =CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3, -C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,

los residuos R11 a R16 representan independientemente los siguientes grupos: -H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -Ph y -CN;

así como las formas estereoisoméricas, E/Z-isómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas diastereoméricas, racematos, tautómeros, anómeros, formas cetoenol, formas de betaína, solvatos, hidratos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Z representa -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2 o -OCH2-Ph, R* significa uno de los siguientes residuos -H o -CH3, R# es -NHY,

Y tiene el significado definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en los que Y representa -CH2R1, -CHR-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 o -CHR1-CHR2-CHR3-CHR420 CH2R5 y R1a R5 significan independientemente:

25

4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en los que

Y representa -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH (CH3) 2,

30

-CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH2-CH (C2H5) 2, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -C2H4-C (CH3) 3 o -C2H4-CH (C2H5) 2,

5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en los que X es -CH2R7, -CHR7-CH2R8,

6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en los que

Z representa -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2-Ph,

E1 es -CO-o -SO2-, E2 representa -CO-R* representa uno de los siguientes residuos -H o -CH3, R# representa uno de los siguientes residuos: -NYY',

O

Y' es -H;

Y representa -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 o -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5; R1 a R5 representan independientemente: -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH (CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (C2H5) 2, -COOH, -COOCH3, -C (CH3) 3,

R17

a R13 representan independientemente -H, -CH3, -C2H5 o -CF3, R19 representa -C2H5, X representa -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, R7 a R10 representan independientemente -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3 o -NH2,

R14

a R16 representan independientemente -H, -Cl o -CH3, y

R17

y R20 representan -CH3.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (II) :

en los que X, Yy Z tienen el significado como en la reivindicación 1.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:

(S, E) -etil 6- (benciloxicarbonilamino) -7-oxo-7- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (2, 4, 6-trimetil-fenetilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin

3-ilamino) hept-2-enoato (A1) (S, E) -etil 6- (benciloxicarbonilamino) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) 7-oxohept-2-enoato (A2)

(S, E) -etil 6- (benciloxicarbonilamino) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7ºxohept-2-enoato (A3) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept -2enoato (A4) Ácido 3- (2- (3- ( (S, E) -2- (Benciloxicarbonilamino) -7-etoxi-7-oxohept-5-enamido) -6-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -il) acetamido) -5-metilhexanoico (A5) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A6) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A7) (S, E) -etil 7- (6-metil-2-oxo-1- (2-oxo-2- (feniletamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (nicotinamido) -7-oxohept-2enoato (A8) (S, E) acetato de 6- ( (4-clorofenil) metilsulfonamido) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxo-etil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A9) (S, E) -etil 6-benzamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A10) (S, E) -etil 6- (furan-3-carboxamido) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7ºxohept-2-enoato (A11) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxo-6- (tiofeno-3carboxamido) hept-2-enoato (A12) (S, E) -etil 6- (furan-3-sulfonamido) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept2-enoato (A13) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxo-6- (4sulfamoilbenzamido) hept-2-enoato (A14) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (5-metiltiazol-4-carboxamido) -7ºxohept-2-enoato (A15) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (nicotinamido) -7-oxohept-2enoato (A16) (S, E) -etil 6- (3, 5-bis (trifluorometil) benzamido) -7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A17) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxo-6- (4- (piperidin-1il) benzamido) hept-2-enoato (A18) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (1-metil-1 H-imidazol-5carboxamido) -7-oxohept-2-enoato (A19) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (4- (4-metilpiperazin-1il) benzamido) -7-oxohept-2-enoato (A20) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (4-metil-3, 4-dihidro-2Hbenzo[b][1, 4]oxazin-7-carboxamido) -7-oxohept-2-enoato (A21) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxo-6- (fenilsulfonamido) hept-2enoato (A22) Ácido (S, E) -5- (N- (7-etoxi-1- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5en-2-il) sulfamoil) -2-hidroxibenzoico (A23) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2ilamino) -4-oxobutanoico (A24) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (2- (dietilamino) etilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A25) Ácido (S, E) -4- (1- (1- (2- (2- (Dietilamino) etilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-etoxi-1, 7dioxohept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A26) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (2- (dimetilamino) etilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept2-enoato (A27) (S, E) -Metil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A28) (S, E) -metil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A29) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2ilamino) -4-oxobutanoico (A30) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (S) -1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A31) Ácido 4- ( (S, E) -7-etoxi-1- (1- (2- ( (S) -1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A32) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (R) -1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A33) Ácido 4- ( (S, E) -7-etoxi-1- (1- (2- ( (R) -1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A34) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (2S, 3R) -1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A35)

Ácido 4- ( (S, E) -7-etoxi-1- (1- (2- ( (2S, 3R) -1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A36) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1, 7-dioxo-1- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (4- (trifluorometil) bencilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A37) Ácido (S, E) -4- (1- (1- (2- (3, 3-Dimetilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-etoxi-1, 7-dioxohept5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A38) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (3, 3-dimetilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A39) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (S) -1-metoxi-4, 4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A40) Ácido 4- ( (S, E) -7-etoxi-1- (1- (2- ( (S) -1-metoxi-4, 4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A41) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (3-etilpentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A42) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1- (1- (2- (3-etilpentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5-en2-ilamino) -4-oxobutanoico (A43) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1, 7-dioxo-1- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (2- (trifluorometil) bencilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A44) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1, 7-dioxo-1- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A45) (S, E) -etil 6-acetamido-7-oxo-7- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (2- (pirrolidin-1-il) etilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) hept2-enoato (A46) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1, 7-dioxo-1- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (2- (tiofen-2-il) etilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) hept5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A47) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (1-etilpiperidin-4-il) metilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7ºxohept-2-enoato (A48) Ácido (S, E) -4- (7-etoxi-1, 7-dioxo-1- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etilamino) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-5-en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A49) (6S, E) -Etil 6-acetamido-7- (1- (2- (2-metilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A50) Ácido 4- ( (2S, E) -7-etoxi-1- (1- (2- (2-metilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -1, 7-dioxohept-5en-2-ilamino) -4-oxobutanoico (A51) (6S, E) -Etil 6-acetamido-7- (1- (2- (3-metilpiperidin-1-il) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A52) Ácido (2S, 3R) -2- (2- (3- ( (S, E) -7-etoxi-2- (1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido) -7-oxohept-5-enamido) -2-oxopiridin1 (2H) -il) acetamido) -3-metilpentanoico (A53) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (- (2- (isobutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A54) (6S, E) -Etil 6-acetamido-7- (1- (2- (3-metilbutan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A55) (S, E) -etil 7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxo-6- (3ureidopropanamido) hept-2-enoato (A56) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- ( (S) -1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A57) (S, E) -etil 7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (1-metil-1H-imidazol-5carboxamido) -7-oxohept-2-enoato (A58) Ácido (2S, 3R) -2- (2- (3- ( (S, E) -2-benzamido-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) acetamido) -3metilpentanoico (A59) Ácido (2S, 3R) -2- (2- (3- ( (S, E) -7-metoxi-2- (1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido) -7-oxohept-5-enamido) -2-oxopiridin1 (2H) -il) acetamido) -3-metilpentanoico (A60) Ácido (2S, 3R) -2- (2- (3- ( (S, E) -2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) acetamido) -3metilpentanoico (A61) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A62) (S, E) -Metil 7- (1 - (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (1-metil-1H-imidazol-5carboxamido) -7-oxohept-2-enoato A63 (6S, E) -Metil 6-acetamido-7- (1- (2- (3-metilpiperidin-1-il) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A64) (S, E) -Metil 6-acetamido-7-oxo-7- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-2-enoato (A65) (6S, E) -Metil 6-acetamido-7-oxo-7- (2-oxo-1- (2-oxo-2- (3- (trifluorometil) piperidin-1-il) etil) -1, 2-dihidropiridin-3ilamino) hept-2-enoato (A66) (S, E) -Metil 7- (- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (nicotinamido) -7-oxohept-2enoato (A67) (6S, E) -Metil 6- (2-aminopropanamido) -7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7ºxohept-2-enoato 2, 2, 2-trifluoroacetato (A68)

(S, E) -Metil 6- (2-aminoacetamido) -7- (3- ( (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) (metil) amino) -3-oxoprop-1-en-2-ilamino) -7ºxohept-2-enoato 2, 2, 2-trifluoroacetato (A69) (S, E) -Metil 6- (2-aminobenzamido) -7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7ºxohept-2-enoato 2, 2, 2-trifluoroacetato (A70) (S, E) -Metil 6- (3', 6'-bis (dimetilamino) -3-oxo-3H-espiro[isobenzofuran-1, 9'-xanteno]-5-ilcarboxamido) -7- (1- (2- (2etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A71) (S, E) -etil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A72) (S, E) -Metil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A73) (S, E) -etil 7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (1-metil-1H-imidazol-5carboxamido) -7-oxohept-2-enoato (A74) Ácido (2S, 3R) -2- (2- (3- ( (S, E) -2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) acetamido) -3metilpentanoico (A75) (R, E) -Metil 7- (1 - (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -6- (1-metil-1H-imidazol-5carboxamido) -7-oxohept-2-enoato (A76) (S, E) -2-acetamido-N- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (metilsulfonil) hex-5-enamida (A77) (S, E) -Bencil 6-acetamido-7- (1- (2- (isopentilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2enoato (A78) (S, E) -Metil 6-acetamido-7- (1- (2- (2-etilbutilamino) -2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -7-oxohept-2-enoato (A79)

9. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para su uso en medicina.

10. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad celíaca, fibrosis, trombosis, enfermedades neurodegenerativas, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cataratas, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel, candidiasis y otras enfermedades dependientes de la transglutaminasa.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 y al menos un vehículo, excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por vitaminas, antiinflamatorios, peptidasas, proteasas, anticuerpos monoclonales, inmunomoduladores y moduladores de "uniones estrechas".

13. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 conforme a los siguientes esquemas de síntesis:

(0) Preparación del ácido glutámico,

(1) Disposición del ácido glutámico en el extremo C-terminal y N-terminal, así como en la función carboxilo de la cadena lateral con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3) ,

(2) Reducción de la función carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico a aldehído,

(3) Conversión del aldehído obtenido en un doble enlace-aceptor electrófilo,

(4) Eliminación de un grupo protector en el extremo N-terminal,

(5) Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal,

(6) Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,

(7) Retirar el segundo grupo protector en el extremo N-terminal,

(8) Extensión del extremo N-terminal;

o bien 0) Preparación del ácido glutámico,

(1) Disposición del ácido glutámico en el extremo C-terminal y N-terminal, así como en la función carboxilo de la cadena lateral con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3) ,

(2) Reducción de la función carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico a aldehído,

(3) Conversión del aldehído obtenido en un doble enlace-aceptor electrófilo,

(4) Eliminación de los grupos protectores en el extremo N-terminal,

(5) Extensión del extremo N-terminal,

(6) Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal,

(7) Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,

en el que los residuos X, Z, E1, E2, R# y R* tienen el significado definido en la reivindicación 1.