Derivados de piridazinona sustituida por heteroarilo.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es heteroarilo que puede estar opc 5 ionalmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7,

alcoxi C1-7, fluor-alquilo C1-7, fluor-alcoxi C1-7, (alquilo C1-7)-SO2, fluor-(alquilo C1-7)-SO2, halógeno, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, ciano, NO2, morfolinilo, NH2-SO2, N(H,alquilo C1-7)-SO2, N(alquilo C1-7)2-SO2, pirrolidinil-SO2, piperidinil-SO2, morfolinil-SO2, hidroxi, COOH, COO-alquilo C1-7, (alquilo C1-7)-C(O)O, CO-alquilo C1-7, CONH2, CON(H,alquilo C1-7), CON(alquilo C1-7)2, (alquilo C1-7)-CO-NH, (alquilo C1-7)-CO-N-(alquilo C1-7), NH2-CO-alquilo C1-7, NH(alquilo C1-7)-CO-alquilo C1- 7, N(alquilo C1-7)2-CO-alquilo C1-7, NH2, N(H,alquilo C1-7), N(alquilo C1-7)2, NH2-alquilo C1-7, N(H,alquilo C1-7)- alquilo C1-7, N(alquilo C1-7)2-alquilo C1-7, cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo y (N-alquilo C1-7)-piperazinilo; R2 es arilo o heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fluor-alquilo C1-7, alquinilo C2-7, (alquilo C1-7)-SO2, COOH, CONH2, NH2-SO2, COO-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, CON-(H, alquilo C1-7), CON(alquilo C1-7)2, N(H,alquilo C1-7)-SO2, N(alquilo C1-7)2-SO2, alquenilo C2-7, hidroxi, NO2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (N-alquilo C1-7)-piperazinilo, pirrolidinilo, (alquilo C1-7)-C(O)O, (alquilo C1-7)-CO-NH, (alquilo C1-7)-CO-N(alquilo C1-7), NH2-CO-alquilo C1-7, NH(alquilo C1-7)-CO-alquilo C1-7, N-(alquilo C1-7)2-CO-alquilo C1-7, CO-alquilo C1-7, NH2, N(H,alquilo C1-7), N(alquilo C1- 7)2, NH2-alquilo C1-7, N(H,alquilo C1-7)-alquilo C1-7, N(alquilo C1-7)2-alquilo C1-7, tri(alquilo C1-7)silil-alquinilo C2- 7 y cicloalquilo,

o en la que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o heteroarilo están unidos entre sí para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son alquileno C1-7, dioxo-alquileno C1-7, dioxo-fluor-alquileno C1-7, NH-alquileno C1-7, N(alquilo C1-7)-alquileno C1-7, alquileno C1-7-NH-alquileno C1-7, alquileno C1-7-N-(alquilo C1-7)-alquileno C1-7, NH-C(O)-alquileno C1-7, N(alquilo C1-7)-C(O)-alquileno C1-7, alquileno C1-7-NH-C(O)- alquileno C1-7, alquileno C1-7-N-(alquilo C1-7)-C(O)-alquileno C1-7, C(O)-NH-alquileno C1-7 o C(O)-N(alquilo C1-7)-alquileno C1-7;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, fluor-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fluor-alcoxi C1-7, halógeno, hidroxi o fenilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-7, fluor-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, fluor-alcoxi C1-7, halógeno, hidroxi o fenilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Derivados de piridazinona sustituida por heteroarilo

La invención se refiere a nuevos piridazinona derivados de la fórmula (I)

h

R (D

en la que

R1 es heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-S2, fluor-(alquilo infer¡or)-SC>2, halógeno, (alcoxi infer¡or)-alquilo inferior, ciano, NO2, morfolinilo, NH2-SO2, N(H,alquilo inferior)-S2, N(alquilo infer¡or)2-S2, pirrol¡d¡n¡l-S2, piperidinil-S2, morfol¡n¡l-SC>2, hidroxi, COOH, COO-alquilo inferior, (alquilo ¡nfer¡or)-C(), CO-alquilo inferior, CONH2, CON(H,alquilo inferior), CON(alquilo inferior)2, (alquilo ¡nferior)-CO-NH, (alquilo inferior)-CO-N-(alquilo Inferior), NH2-CO-alquilo inferior, NH(alquilo inferior)-CO-alquilo Inferior, N(alquilo inferior)2-CO-alquilo Inferior, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, NH2-alqullo Inferior, N(H,alquilo inferiorj-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2-alquilo inferior, cicloalqullo, piperidinilo, piperazinilo y (N-alquilo inferior)- piperazinilo;

R2 es arilo o heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, alquinilo inferior, (alquilo inferior)-S2, COOH, CONH2, NH2-S2, COO-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, CON-(H, alquilo inferior), CON(alquilo inferior)2, N(H,alquilo inferior)- S2, N(alqu¡lo ¡nfer¡or)2-S2, alquenilo inferior, hidroxi, N2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (N-alquilo inferior)-piperazinilo, pirrolidinilo, (alquilo inferior)-C(), (alquilo inferior)-CO-NH, (alquilo inferior)-CO- N(alqu¡lo inferior), NH2-CO-alquilo inferior, NH(alquilo inferior)-CO-alquilo inferior, N-(alquilo inferior)2-CO- alquilo inferior, CO-alquilo inferior, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, NH2-alquilo inferior, N(H,alquilo inferior)-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2-alquilo inferior, tri(alquilo inferior)silil-alquinilo inferior y cicloalquilo;

o en la que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o heteroarilo están unidos entre si para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son alquileno inferior, dioxo-alquileno inferior, dioxo-fluor-alquileno inferior, NH-alquileno inferior, N(alquilo inferior)-alquileno inferior, alquileno inferior-NH-alquileno inferior, alquileno inferior-N-(alquilo inferior)-alquileno inferior, NH-C()-alquileno inferior, N(alquilo inferior)-C(O)- alquileno inferior, alquileno inferior-NH-C()-alquileno inferior, alquileno inferior-N-(alquilo inferior)-C(O)- alquileno inferior, C()-NH-alquileno inferior o C()-N(alquilo inferior)-alquileno inferior;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, halógeno, hidroxi o fenilo;

R4 es hidrógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, halógeno, hidroxi o fenilo;

y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas.

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la hiperactividad dopaminérgica que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 57-518, 21; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents j1(1), 75-98, 2). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999). Además, el tratamiento antipsicótico actual lleva asociados efectos adversos, por ejemplo el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales o efectos en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, debidos a su farmacología inespecífica.

En consecuencia: sigue habiendo demanda de desarrollo de nuevos antipsicóticos, que mejoren la eficacia y el perfil de seguridad. A mediados de la década de los años 196 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Blol. Psychlatry 45, 668-679, 1999).

El monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros omnipresentes que median en la respuesta biológica de un gran número de señales extracelulares, incluidos los neurotransmisores, la luz y las hormonas. El cAMP y el cGMP regulan un gran número de procesos intracelulares, en especial en las neuronas del sistema nervioso central, activando las quinasas dependientes del cAMP y del cGMP, que a continuación fosforilan las proteínas que intervienen en la regulación de la transmisión sináptica, la diferenciación y la supervivencia neuronales.

Un mecanismo crucial para controlar los niveles de nucleótidos cíclicos intracelulares y, por consiguiente, la señalización de nucleótidos cíclicos se basa en la hidrólisis del enlace del 3,5-fosfodiéster por acción de las fosfodiesterasas. Las fosfodiesterasas (PDE) son un grupo de enzimas de expresión amplia, codificadas por 21 genes diferentes en los humanos, cada gen codifica a diversas variantes de empalme (Beavo, J., Physiol. Rev. 75, 725-748, 1995; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 63, 1-38, 1999; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 12, 174-179, 2; Manallack, D.T. y col., J. Med. Chem. 48 (1), 3449-3462, 25).

Los grupos de las PDE difieren en su especificidad de sustrato para los nucleótidos cíclicos, su mecanismo de regulación y su sensibilidad a los inhibidores. Además están localizadas de modo diferencial en el organismo, entre las células de un órgano e incluso dentro de las células. Estas diferencias conducen a una implicación diferenciada de los grupos de las PDE en las diversas funciones fisiológicas.

La PDE1A es una PDE de sustrato dual PDE codificada por un solo gen, tal como se publicó en 1999 por tres grupos separados de investigadores (Fujishige K. y col., Eur. J. Biochem. 266(3), 1118-1127, 1999; Soderling S.H. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96(12), 771-776, 1999; Loughney K. y col., Gene 234(1), 19-117, 1999). La PDE1A es única entre otros miembros de un grupo multigénico en lo que respecta a la secuencia de aminoácidos (779 aa), modelo de expresión específico de tejidos, afinidad por el cAMP y el cGMP y el efecto en la actividad de la PDE causado por Inhibidores generales y específicos.

La PDE1A tiene una de las distribuciones más restringidas de todo el grupo de las PDE, expresándose de modo primario en el cerebro, en especial en el núcleo accumbens y en el putamen caudado. Además, el tálamo, el bulbo olfatorio, el hipocampo y el córtex frontal presentan niveles moderados de expresión de la PDE1A. Se ha sugerido que todas estas zonas del cerebro intervienen en la patofisiología de la esquizofrenia y de la psicosis, lo cual sugiere a su vez el rol central de la PDE1A en esta enfermedad mental devastadora. Fuera del sistema nervioso central se observa también la expresión de transcritos de la PDE1A en los tejidos periféricos, por ejemplo en la glándula tiroides, la glándula pituitaria, las células pancreáticas que segregan insulina y en los testículos (Fujishige, K. y col., J. Biol. Chem. 274. 18438-18445, 1999; Sweet, L., WO 25/12485, 25). Por otro lado, la expresión de la proteína PDE1A se ha observado solamente en los ganglios entéricos, en los testículos y en esperma epldldímlco (Coskran T.M. y col., J. Hlstochem. Cytochem. 54 (11), 125-1213, 26).

En el estriado,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I)

en la que

R1 es heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7, alcoxi C1.7, fluor-alquilo C1.7, fluor-alcoxi C1.7, (alquilo Ci-7)-S2, fluor-(alquilo Ci-7)-S2, halógeno, (alcoxi Ci_7)-alquilo C1.7, ciano, N2, morfolinilo, NH2-S2, N(H,alquilo Ci.7)-S2, N(alquilo Ci.7)2-S2, pirrolidinil-S2, piperidinil-S2l morfolinil-S2, hidroxi, COOH, COO-alquilo C1.7, (alquilo Ci.7)-C(), CO-alquilo C1.7, CONH2, CON(H,alquilo C1.7), CON(alquilo 1.7)2, (alquilo Ci-7)-CO-NH, (alquilo Ci.7)-CO-N-(alquilo C1.7), NH2-CO-alquilo C1-7, NH(alquilo Ci.7)-CO-alquilo Ci. 7, N(alquilo Ci_7)2-CO-alquilo Ci_7, NH2, N(H,alquilo Ci_7), N(alquilo ^7)2, NH2-alquilo C1.7, N(H,alquilo C1.7)- alquilo C1.7, N(alquilo Ci_7)2-alquilo C1.7, cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo y (N-alquilo Ci_7)-piperazinilo;

R2 es arilo o heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, fluor-alquilo C1.7, alquinilo C2.7, (alquilo Ci.7)-S2, COOH, CONH2, NH2-S2, COO-alquilo C1.7, (alcoxi Ci_7)-alquilo C1.7, CON-(H, alquilo C1.7), CON(alquilo Ci_7)2, N(H,alquilo Ci.7)-S2, N(alquilo Ci_7)2-S2, alquenilo C2_7, hidroxi, Ñ2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (N-alquilo Ci-7)-piperazinilo, pirrolidinilo, (alquilo Ci.7)-C(), (alquilo Ci.7)-CO-NH, (alquilo Ci-7)-CO-N(alquilo C1.7), NH2-CO-alquilo C1.7, NH(alquilo Ci.7)-CO-alquilo C1.7, N-(alquilo Ci-7)2-CO-alquilo C1.7, CO-alquilo C1.7, NH2, N(H,alquilo C1.7), N(alquilo Ci. 7)2, NH2-alquilo C1.7, N(H,alquilo Ci.7)-alquilo C1.7, N(alquilo Ci.7)2-alquilo C1.7, tri(alquilo Ci_7)silil-alquinilo C2. 7 y cicloalquilo,

o en la que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o heteroarilo están unidos entre sí para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son alquileno Ci_7, dioxo-alquileno C1.7, dioxo-fluor-alquileno Ci_7, NH-alquileno C1.7, N(alquilo Ci.7)-alquileno Ci_7, alquileno Ci_7-NH-alquileno C1.7, alquileno Ci.7-N-(alquilo Ci-7)-alquileno C1.7, NH-C()-alquileno C1.7, N(alquilo Ci.7)-C()-alquileno C1.7, alquileno Ci-7-NH-C()- alquileno C1.7, alquileno Ci.7-N-(alquilo Ci.7)-C()-alquileno C1.7, C()-NH-alquileno C1.7 o C()-N(alquilo Ci-7)-alquileno Ci_7;

R3 es hidrógeno, alquilo C1.7, fluor-alquilo C1.7, alcoxi C1.7, fluor-alcoxi C1.7, halógeno, hidroxi o fenilo;

R4 es hidrógeno, alquilo C1.7, fluor-alquilo C1.7, alcoxi C1.7, fluor-alcoxi C1.7, halógeno, hidroxi o fenilo; y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 es arilo o heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, fluor-alquilo C1.7, alquinilo C2-7, (alquilo Ci.7)-S2, COOH, CONH2, NH2-S2, COO-alquilo C1.7, (alcoxi C1_7)-alquilo C1.7, CON(H,alquilo C1.7), CON(alquilo Ci.7)2, N(H,alquilo Ci.7)-S2, N(alquilo Ci-7)2-S2, alquenilo C2_7, hidroxi, N2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (N-alquilo Ci_7)-piperazinilo, pirrolidinilo, (alquilo Ci-7)-C(), (alquilo Ci.7)-CO-NH, (alquilo Ci_7)-CO-N(alquilo C1.7), NH2-CO-alquilo C1.7, NH(alquilo C1.7)- CO-alquilo C1.7, N(alquilo Ci-7)2-CO-alquilo C1.7, CO-alquilo C1.7, NH2, N(H,alquilo C1.7), N(alquilo Ci_7)2, NH2-alquilo C1.7, N(H,alquilo Ci_7)-alquilo C1.7, N(alquilo Ci_7)2-alquilo C1.7 y cicloalquilo,

o en los que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o del heteroarilo están unidos entre sí para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son alquileno C1.7, dioxo-alquileno C1-7, dioxo-fluor-alquileno C1.7, NH- alquileno C1.7, N(alquilo Ci_7)-alquileno C1.7, alquileno Ci.7-NH-alquileno C1.7, alquileno Ci.7-N(alquilo Ci.7)-alquileno C1.7, NH-C()-alquileno C1.7, N(alquilo Ci_7)-C()-alquileno C1.7, alquileno Ci_7-NH-C()-alquileno C1.7, alquileno Ci_7-N(alquilo Ci-7)-C()-alquileno C1.7, C()-NH-alqu¡leno C1.7 o C()-N(alquilo Ci_7)-alquileno C1.7.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que R1 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, isoquinolinilo y quinolinilo, dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7, alcoxi C1.7, fluor- alquilo C1.7, fluor-alcoxi C1.7, (alquilo Ci.7)-S2, halógeno, ciano, morfolinilo e hidroxi.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R1 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo y quinolinilo, dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7, fluor-alquilo C1.7, fluor-alcoxi C1.7, (alquilo Ci-7)-S2, halógeno, morfolinilo e hidroxi.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que R1 es piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo,

2- metansulfonil-piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, 5-metil-piridin-3-ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, 5-cloro- piridin-3-ilo, 5-trifluor-metil-piridin-3-ilo, 5-difluormetoxi-piridin-3-ilo, 6-tri-fluormetil-piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo o 2-metil- piridin-4-ilo.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R2 es arilo elegido entre el grupo formado por fenilo y naftilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, fluor-alquilo C1.7, COOH, NH2-SO2, COO- alquilo C1.7, N(alquilo Ci-7)2-S2, piperazinilo, (N-alquilo Ci.7)-piperazinilo, alquinilo C2-7 y tri(alquilo Ci.7)silil-alquinilo C2.7,

en los que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o del heteroarilo están unidos entre sí para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son dioxo-alquileno C1-7.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R2 es arilo elegido entre el grupo formado por fenilo y naftilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por quinolinilo e isoquinolinilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno y alquinilo C2-7, o en los que dos sustituyentes de posiciones adyacentes del arilo o del heteroarilo están unidos entre sí para formar un anillo y dichos dos sustituyentes unidos son dioxo-alquileno C1.7.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R2 es naftalen-1-ilo, quinolin-4-ilo, fenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-fluor-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-cloro-fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-bromo- fenilo, 3-etinil-fenilo o isoquinolin-5-ilo.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en los que R3 es hidrógeno.

1. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en los que R4 es hidrógeno.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegidos entre el grupo formado por:

3- [2-(6-cloro-pir¡din-2-il)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

1 -piridin-4-il-3-(2-piridin-2-¡l-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[5-(4-oxo-1 -pi rid i n-4-¡ 1-1,4-d ih id ro-p ¡ridazin-3-il )-pi razol-1 -il]-benzonitrilo, 3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-1H-piridazin-4-ona,

ácido 3-[5-(4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidro-piridazin-3-il)-pirazol-1-il]-benzoico, 3-[2-(4-cloro-fen¡l)-2H-pirazol-3-il]-1-pirid¡n-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3- [2-(4-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-1H-piridazin-4-ona,

4- [5-(4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidro-piridazin-3-il)-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida, 3-[2-(3,5-dicloro-piridin-4-¡l)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 3-[5-(4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidro-piridazin-3-il)-pirazol-1-il]-benzoato de metilo,

1 -piridin-4-il-3-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-pirid¡n-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2-naftalen-1 -il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2,8-bis-trifluormet¡l-quinolin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-p¡razol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-metanosulfonil-pirid¡n-4-il)-3-(2-naftalen-1 -il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-p¡razol-3-il]-1 -(2-metanosulfonil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-pirid¡n-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1-p¡ridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 1-piridin-4-il-3-(2-qu¡nol¡n-4-¡l-2H-pirazol-3-¡l)-1H-piridaz¡n-4-ona,

3-(2-isoquinolin-5-il-2H-pirazol-3-il)-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 1-piridin-4-il-3-(2-qu¡nol¡n-5-¡l-2H-pirazol-3-¡l)-1H-piridaz¡n-4-ona,

3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-¡l]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-{2-[2-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-piridin-4-il]-2H-pirazol-3-il}-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-piperazin-1-il-pir¡d¡n-4-il)-2H-p¡razol-3-¡l]-1-pir¡d¡n-4-il-1H-p¡r¡daz¡n-4-ona,

1-p¡r¡d¡n-4-il-3-(2-quinol¡n-8-¡l-2H-pirazol-3-¡l)-1H-piridaz¡n-4-ona,

3-(2-isoquinolin-8-il-2H-pirazol-3-il)-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

N,N-dimetil-3-[5-(4-oxo-1 -piridin-4-il-1,4-dihidro-piridaz¡n-3-il)-pirazol-1 -il]-bencenosulfonamida, 3-[2-(2,3-difluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 1-p¡r¡d¡n-4-il-3-(2-pirid¡n-4-¡l-2H-pirazol-3-¡l)-1H-piridaz¡n-4-ona,

3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-2H-pirazol-3-il)-1 -piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona,

1-piridin-3-il-3-(2-piridin-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirazol-3-¡l]-1 -piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -p¡r¡d¡n-3-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirazol-3-¡l]-1 -(5-metil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-metil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-M)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-metil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1 -(2-metil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1 -(2-metoxi-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-M)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-morfol¡n-4-il-pir¡din-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3- [2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

4- {3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]diox¡n-6-il)-2H-pirazol-3-il]-4-oxo-4H-piridaz¡n-1 -M}-piridina-2-carbon¡tr¡lo,

4- {3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-oxo-4H-piridazin-1 -MJ-piridina-2-carbonitrilo,

3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-metanosulfonil-pirid¡n-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-hidroxi-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2,5-difluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(6-fluor-quinolin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-metil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-fluor-piridin-3-il)-3-[2-(6-fluor-quinoMn-4-il)-2H-pirazol-3-M]-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(6-fluor-quinolin-4-¡l)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-piridin-3-il)-3-(2-quinolin-4-M-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(6-fluor-qu¡nol¡n-4-il)-2H-pirazol-3-M]-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-cloro-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2-quinol¡n-4-M-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[2-(6-fluor-qu¡nol¡n-4-il)-2H-pirazol-3-M]-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[2-(2-cloro-pir¡din-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2-quinolin-5-M-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2-isoquinolin-5-¡l-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-piridin-3-il)-3-(2-quinolin-5-M-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(6-cloro-qu¡nol¡n-4-il)-2H-pirazol-3-M]-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[2-(6-cloro-qu¡nol¡n-4-il)-2H-pirazol-3-M]-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -isoquinolin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -isoquinolin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-trifluormetil-piridin-3-¡l)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-trifluormet¡l-piridin-3-¡l)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(2-cloro-pir¡din-4-M)-3-[2-(7-cloro-quinol¡n-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-cloro-pir¡din-3-M)-3-[2-(7-cloro-quinolin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

3-(2-qu¡nol¡n-4-M-2H-pirazol-3-il)-1 -(5-trifluormetil-pir¡din-3-il)-1 H-pir¡dazin-4-ona, 3-[2-(6-cloro-quinolin-4-¡l)-2H-pirazol-3-il]-1-pirid¡n-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-(2-isoquinolin-4-¡l-2H-pirazol-3-il)-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona, 1-(5-difluormetox¡-p¡r¡d¡n-3-il)-3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1-(6-trifluormetil-pir¡din-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

5- {3-[2-(2-fluor-fen¡l)-2H-pirazol-3-il]-4-oxo-4H-p¡ridaz¡n-1-il}-pirid¡na-2-carbon¡trilo, 1-(6-cloro-p¡rid¡n-3-il)-3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1-quinolin-3-il-1 H-piridazin-4-ona, 1-(2-metil-p¡ridin-4-¡l)-3-(2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-(2-quinolin-5-il-2H-p¡razol-3-il)-1-(6-trifluormet¡l-p¡ridin-3-il)-1H-p¡ridazin-4-ona, 3-(2-isoquinolin-5-¡l-2H-p¡razol-3-il)-1-(6-trifluormetil-p¡rid¡n-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-( 7-cío ro-q u i n o I ¡ n-4-¡ I )-2 H-p i razo l-3-i I]-1 -(5-met¡ l-p ¡ rid ¡ n-3-i I)-1 H-p ¡ rid az i n-4-o na, 1-(2-metil-piridin-4-¡l)-3-(2-quinolin-5-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -piridin-3-il-3-(2-quinol¡n-5-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-pir¡dazin-4-ona, 3-(2-isoquinolin-5-il-2H-p¡razol-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-¡l)-1 H-piridazin-4-ona, 3-(2-isoquinolin-5-il-2H-pirazol-3-il)-1-piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona,

5-{3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-ilH-oxo-4H-p¡r¡daz¡n-1-il}-nicot¡nonitrilo y

1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-p¡razol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona, y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, elegidos entre el grupo formado por: 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2-naftalen-1-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 1-(2-metanosulfonil-piridin-4-il)-3-(2-naftalen-1-il-2H-pirazol-3-il)-1H-piridazin-4-ona, 1-piridin-4-il-3-(2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-1H-piridazin-4-ona,

3-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-2H-pirazol-3-il)-1-piridin-3-il-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1-(5-metil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirazol-3-il]-1-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-1H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirazol-3-il]-1-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-piridazin-4-ona, 1-(5-cloro-piridin-3-il)-3-(2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

1 -(5-d ifl u o rmetoxi-p i rid i n-3-i I )-3-[2-( 2-fl u or-fe n i I )-2 H-p i razo l-3-i l]-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-1-(6-tr¡fluormetil-piridin-3-¡l)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-plrazol-3-il]-1-quinol¡n-3-¡l-1 H-piridazin-4-ona, 1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-quinolin-4-il-2H-p¡razol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-(2-¡soquinolin-5-il-2H-p¡razol-3-ll)-1-(2-met¡l-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegidos entre el grupo formado por:

1 -(5-difluormetoxi-piridin-3-il)-3-(2-quinolin-5-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(5-metil-piridin-3-il)-1 H-piridazin-4-ona, 3-[2-(7-cloro-quinolin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1-piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-metil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-trifluormetil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

3- [2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -(2-trifluormetil-piridin-4-il)-1 H-piridazin-4-ona,

4- {3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-oxo-4H-p¡ridazin-1-il}-p¡ridina-2-carbonitrilo, 3-[2-(3-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

1 -piridin-4-il-3-[2-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-etinil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -isoquinolin-6-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -isoquinolin-6-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(2-fluor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -quinolin-6-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -quinolin-6-il-1 H-piridazin-4-ona y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegidos entre el grupo formado por:

3-[2-(3-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona,

3-[2-(3-etinil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1 -piridin-4-il-1 H-piridazin-4-ona

y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

15. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)

O O R4

NMe2

N

h

R (II)

con un compuesto de la fórmula R2-NH-NH2, en las que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo/compulsivos, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzhelmer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales y el cáncer de mama.