Derivados de piperidina 4,4-disustituidos útiles como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1).

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en el que

R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4,

alquinilo C2-4, -CH(OH)-20 CH3, -CH2-CN, -(alquilo C1-2)- O-(alquilo C1-2), -(alquilo C1-2)-S-(alquilo C1-2), -(alquilo C1-2)-SO-(alquilo C1-2), -(alquilo C1-2)-SO2-(alquilo C1-2), - CH2-fenilo, -CH2-(heteroarilo de 5 miembros) y -CH(OH)-(heteroarilo de 5 miembros); en el que el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un halógeno;

R2 está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -O-CH2-(cicloalquilo C5-6) y -NRA-Q1; RA está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

Q1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-6, -CH2-(cicloalquilo C5-6), heterociclilo saturado de 5 a 6 miembros y -CH2-(heterociclilo de 5 a 6 miembros); en el que el cicloalquilo C5-6 o heterociclilo de 5 a 6 miembros, ya sea en solitario o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-2, -CO2H y -C(O)-O-(alquilo C1-2), como alternativa, RA y Q1 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y decahidro-isoquinolin-2-ilo;

R3 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2 y trifluorometilo;

(b) -CH2-R4; en el que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo y piridilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-2, ciano, nitro, amino, - CO2H, -C(O)-NRHRJ, -NH-C(O)-(alquilo C1-2), -NH-SO2-(alquilo C1-2), -NH-SO2-CF3 y -NH-SO2-(piridil); en el que RH está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; y RJ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-2, cicloalquilo C5-6 y fenilo; como alternativa, RH y RJ forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolidinilo y morfolinilo;

y (c) -CH2-(fenil)-Q2; en el que Q2 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, tetrazolilo y benzo[d][1,3]dioxolilo;

y en el que el fenilo o piridilo Q2 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-2, -NH-C(O)-(alquilo C1-2) y CO2H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de piperidina disustituidos en las posiciones 4, 4, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones moduladas por DPP-1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por el desarrollo progresivo de una limitación irreversible del flujo respiratorio. La EPOC consiste en bronquitis obstructiva crónica, con obstrucción de las vías respiratorias menores y enfisema, con dilatación de las cavidades aéreas y destrucción del parénquima pulmonar, pérdida de elasticidad pulmonar y cierre de las vías respiratorias menores. En los pacientes con EPOC, hay un aumento del número de neutrófilos, linfocitos T citotóxicos y macrófagos en el lavado broncoalveolar (BAL) de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. La presencia de estas células inflamatorias se correlaciona bien con la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias y la destrucción de la pared alveolar. Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos, la catepsina G y la proteinasa 3 pueden producir enfisema e hipersecreción de moco en animales de laboratorio. Las granzimas A y B son las serina proteasas neutras que se expresan exclusivamente en los gránulos de linfocitos T citotóxicos activados. En la EPOC el equilibro proteasa-antiproteasa parece inclinarse a favor de un aumento de la proteólisis debido al aumento de proteasas derivadas de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) , catepsinas y metaloproteasas de la matriz (MMP) . Por lo tanto, se espera que un fármaco que inhiba la totalidad o la mayor parte de las proteasas pertinentes anteriormente mencionadas sea eficaz en el tratamiento de la EPOC.

La dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1, catepsina C) es un miembro de la familia de cisteína proteasas lisosomales de tipo papaína, que también incluye catepsina B, K, H, L, O y S. La DPP-1 (PM 200 kD) está compuesta por un dímero de cadenas pesada y ligera unidas por enlaces disulfuro, ambas de un único precursor de la proteína. El ARNm de DPP-1 se expresa abundantemente en tejidos tales como pulmón, bazo, riñón e hígado; en células inflamatorias tales como PMN, linfocitos T citotóxicos, macrófagos alveolares y mastocitos. La función biológica de la DPP-1 es convertir las proenzimas inactivas en la enzima activa mediante la eliminación de un dipéptido del extremo N-terminal. Las proenzimas que son activadas por la DPP-1 son las proteasas derivadas de los PMN, las granzimas A y B, la quimasa y la triptasa. Dado que estas enzimas desempeñan un papel patológico importante en la EPOC, la inhibición de la DDP-1 por moléculas pequeñas sería una intervención terapéutica lógica para la EPOC. Las indicaciones terapéuticas adicionales para un inhibidor de la DPP-1 son el asma, la rinitis y la artritis reumatoide.

Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la DPP-1 para el tratamiento de los trastornos y las afecciones mediadas por DPP-1, incluidas pero no limitadas a, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sepsis, el síndrome del intestino irritable, la fibrosis quística y el aneurisma aórtico abdominal.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en los que

R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquinilo C2-4, -CH2-CN, -CH (OH) -CH3, - (alquilo C1-2) O- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -S- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -SO- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -SO2- (alquilo C1-2) , CH2-fenilo, -CH2- (heteroarilo de 5 miembros) y -CH (OH) - (heteroarilo de 5 miembros) ; en los que el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un halógeno; R2 está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -O-CH2- (cicloalquilo C5-6) y -NRA-Q1; RA está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; Q1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-6, -CH2- (cicloalquilo C5-6) , heterociclilo saturado de 5 a 6 miembros y -CH2- (heterociclilo de 5 a 6 miembros) ; en los que el cicloalquilo C5-6 o heterociclilo de 5 a 6 miembros, ya sea en solitario o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-2, -CO2H y -C (O) -O- (alquilo C1-2) ; como alternativa, RA y Q1 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y decahidro-isoquinolin-2-ilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo; en los que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2 y trifluorometilo;

(b) - (CH2) -R4; en los que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo y piridilo;

en los que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, alcoxi C1-2, -CO2H, -C (O) -NRHRJ, -NH-C (O) - (alquilo C1-2) , -NH-SO2- (alquilo C1-2) , -NH-SO2-CF3 y -NH-SO2- (piridil) ; en los que RH está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; y RJ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-2, cicloalquilo C5-6 y fenilo; como alternativa, RH y RJ forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolidinilo y morfolinilo; y (c) -CH2-fenil-Q2; en los que Q2 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, tetrazolilo y benzo[d][1, 3]dioxolilo; y en los que el fenilo o piridilo Q2 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-2, -NH-C (O) - (alquilo C1-2) y -CO2H;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención se refiere adicionalmente a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) . La presente invención se refiere adicionalmente a un producto preparado según el proceso descrito en el presente documento.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado según el proceso descrito en el presente documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado según el proceso descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado según el proceso descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Ejemplifican la invención métodos de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1 (catepsina C) (seleccionado del grupo que consiste en la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sepsis, el síndrome del intestino irritable, la fibrosis quística y el aneurisma aórtico abdominal) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) la artritis reumatoide, (b) el asma, (c) la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (d) la sepsis, (e) el síndrome del intestino irritable, (f) la fibrosis quística o (g) el aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto que lo necesita.

En otro ejemplo, la presente invención se refiere a un compuesto tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sepsis, el síndrome del intestino irritable, la fibrosis quística y el aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto que lo necesita.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I)

en el que R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son inhibidores de la DPP-1, útiles en el tratamiento de trastornos, enfermedades y afecciones mediadas por DPP-1 (catepsina C) , incluidas, pero no limitadas a, la artritis reumatoide, el... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquinilo C2-4, -CH (OH) -CH3, -CH2-CN, - (alquilo C1-2) O- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -S- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -SO- (alquilo C1-2) , - (alquilo C1-2) -SO2- (alquilo C1-2) , CH2-fenilo, -CH2- (heteroarilo de 5 miembros) y -CH (OH) - (heteroarilo de 5 miembros) ; en el que el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con un halógeno; R2 está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -O-CH2- (cicloalquilo C5-6) y -NRA-Q1; RA está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; Q1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-6, -CH2- (cicloalquilo C5-6) , heterociclilo saturado de 5 a 6 miembros y -CH2- (heterociclilo de 5 a 6 miembros) ; en el que el cicloalquilo C5-6 o heterociclilo de 5 a 6 miembros, ya sea en solitario o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-2, -CO2H y -C (O) -O- (alquilo C1-2) , como alternativa, RA y Q1 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y decahidro-isoquinolin-2-ilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2 y trifluorometilo;

(b) - CH2-R4; en el que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo y piridilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-2, ciano, nitro, amino, - CO2H, -C (O) -NRHRJ, -NH-C (O) - (alquilo C1-2) , -NH-SO2- (alquilo C1-2) , -NH-SO2-CF3 y -NH-SO2- (piridil) ; en el que RH está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; y RJ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-2, cicloalquilo C5-6 y fenilo; como alternativa, RH y RJ forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolidinilo y morfolinilo; y (c) -CH2- (fenil) -Q2; en el que Q2 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, tetrazolilo y benzo[d][1, 3]dioxolilo; y en el que el fenilo o piridilo Q2 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-2, -NH-C (O) - (alquilo C1-2) y CO2H;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste de etilo, n-propilo, n-propin-2-ilo, 1 R-hidroxi-etilo, -CH2-CN, - (metil) -O (metil) , - (metil) -S- (metil) , - (etil) -S- (metil) , - (etil) -S- (etil) , - (etil) -SO- (etil) , - (etil) -SO2- (etil) , -CH2-fenilo, -CH2- (fur-2-il) , CH2- (tien-2-il) , -CH2- (4-bromo-tien-2-il) , -CH2- (5-cloro-tien-2-il) , -CH2- (imidazolil-4-il) , -CH2- (tiazol-2-il) , -CH2- (pirazol1-il) , -CH2- (1, 2, 4-triazol-1-il) y -CH (OH) - (tien-2-il) ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metoxi, ciclohexil-metoxi-, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, ciclohexil-amino, ciclohexil-metil-amino, 4-hidroxi-ciclohexil-amino-, trans- (1- (4-hidroxiciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonilciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, trans-1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, N-metil-N (ciclohexil-metil) -amino-, tetrahidropiran-4-il-amino-, tetrahidropiran-4-il-metil-amino-, 1-metil-piperidin-4-il-metilamino-y 4, 5-dihidro-tiazol-2-il-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 4-metilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) fenilo, -CH2-fenilo, -CH2- (4clorofenil) , -CH2- (3-yodofenil) , -CH2- (4-yodofenil) , -CH2- (2-cianofenil) , -CH2- (4-cianofenil) , -CH2- (4-nitrofenil) , -CH2- (4aminofenil) , -CH2- (4-trifluorometilfenil) , -CH2- (2-carboxifenil) , -CH2- (4-carboxifenil) , -CH2- (3-metoxifenil) , -CH2- (2, 4difluorofenil) , -CH2- (4- (amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (ciclohexil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (fenil-amino-carbonil) fenil) , -CH2- (4- (dimetil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (morfolin-4-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (pirrolidin-1-il-carbonil)

fenil) , -CH2- (4- (metilsulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (trifluorometil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonilamino) -fenil) , -CH2- (4- (metil-carbonil-amino) -fenil) , -CH2- (pirid-3-il) , -CH2- (pirid-4-il) , -CH2- (3- (fenil) -fenil) , -CH2- (4 (fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-cianofenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metoxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4-trifluorometil-fenil) -fenil) , CH2- (4- (4-trifluorometil-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (2-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metil-carbonil-amino-fenil) fenil) , -CH2- (4- (pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) -fenil) , -CH2- (4- (2-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3il) -fenil) , -CH2- (4- (2-cloro-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2 (3- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (tetrazol-5-il) -fenil) y -CH2- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) fenil) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-CN, - (metil) -S- (metil) , - (etil) -S- (metil) , -CH2- (fur-2-il) , -CH2- (tien2-il) , -CH2- (imidazolil-4-il) , -CH2- (tiazol-2-il) y -CH (OH) - (tien-2-il) ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-metoxi-, piperidin-1-il, ciclohexil-amino, ciclohexilmetilamino-, 4-hidroxi-ciclohexil-amino-, trans- (1- (4-hidroxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4carboxi-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) , N-metil-N- (ciclohexil-metil) -amino-, tetrahidropiran-4-il-amino-, tetrahidropiran-4-il-metil-amino-, 1-metil-piperidin-4-ilmetil-amino-y 4, 5-dihidro-tiazol-2-il-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 4-metilfenil, 3, 5-di (trifluorometil) fenil, -CH2-fenil, -CH2- (4clorofenil) , -CH2- (3-yodofenil) , -CH2- (4-yodofenil) , -CH2- (2-cianofenil) , -CH2- (4-cianofenil) , -CH2- (4-nitrofenil) , -CH2- (4aminofenil) , -CH2- (4-trifluorometilfenil) , -CH2- (2-carboxifenil) , -CH2- (4-carboxifenil) , -CH2- (3-metoxifenil) , -CH2- (2, 4difluorofenil) , -CH2- (4- (amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (ciclohexil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (fenil-amino-carbonil) fenil) , -CH2- (4- (dimetil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (morfolin-4-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (pirrolidin-1-il-carbonil) fenil) , -CH2- (4- (metil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (trifluorometil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonilamino) -fenil) , -CH2- (4- (metil-carbonil-amino) -fenil) , -CH2- (pirid-3-il) , -CH2- (pirid-4-il) , -CH2- (3- (fenil) -fenil) , -CH2- (4 (fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-cianofenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metoxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4-trifluorometil-fenil) -fenil) , CH2- (4- (4-trifluorometil-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (2-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metil-carbonil-amino-fenil) fenil) , -CH2- (4- (pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) -fenil) , -CH2- (4- (2-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3il) -fenil) , -CH2- (4- (2-cloro-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2 (3- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (tetrazol-5-il) -fenil) y -CH2- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) fenil) ; y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica en el que el grupo amino está orientado hacia abajo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en - (etil) -S- (metil) , -CH2- (fur-2-il) , -CH2- (tien-2-il) y -CH2- (tiazol-2-il) ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-metoxi-, piperidin-1-il, ciclohexil-amino, ciclohexil-metilamino-, 4-hidroxi-ciclohexil-amino-, trans- (1- (4-hidroxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4carboxi-ciclohexil) -metil-amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) , N-metil-N- (ciclohexil-metil) -amino-, tetrahidropiran-4-il-amino-, tetrahidropiran-4-il-metil-amino-y 4, 5-dihidro-tiazol-2il-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 4-metilfenil, 3, 5-di (trifluorometil) fenil, -CH2-fenil, -CH2- (4clorofenil) , -CH2- (3-yodofenil) , -CH2- (4-yodofenil) , -CH2- (2-cianofenil) , -CH2- (4-cianofenil) , -CH2- (4-nitrofenil) , -CH2- (4aminofenil) , -CH2- (4-trifluorometilfenil) , -CH2- (2-carboxifenil) , -CH2- (4-carboxifenil) , -CH2- (3-metoxifenil) , -CH2- (2, 4difluorofenil) , -CH2- (4- (amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (ciclohexil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (fenil-amino-carbonil) fenil) , -CH2- (4- (dimetil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (morfolin-4-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (pirrolidin-1-il-carbonil) fenil) , -CH2- (4- (metil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (trifluorometil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonilamino) -fenil) , -CH2- (4- (metil-carbonil-amino) -fenil) , -CH2- (pirid-3-il) , -CH2- (pirid-4-il) , -CH2- (4- (fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4cianofenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metoxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4 (3-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-carboxifenil) -fenil) , -CH2- (3- (4-trifluorometil-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-trifluorometilfenil) -fenil) , -CH2- (4- (2-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-3il) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) -fenil) , -CH2- (4- (2-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (2cloro-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (pirimidin-5-il) fenil) , -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (tetrazol-5-il) -fenil) y -CH2- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -fenil) ; y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es -CH2- (tien-2-il) ;

R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-metoxi-, ciclohexil-amino, ciclohexil-metil-amino-, trans- (14-metoxicarbonil-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-carboxi-ciclohexil) -amino) -, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) amino) -, N-metil-N- (ciclohexil-metil) -amino-y tetrahidropiran-4-il-metil-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 4-metilfenil, 3, 5-di (trifluorometil) fenil, -CH2-fenil, -CH2- (3yodofenil) , -CH2- (4-yodofenil) , -CH2- (4-cianofenil) , -CH2- (4-nitrofenil) , -CH2- (4-aminofenil) , -CH2- (3-metoxifenil) , -CH2 (4- (amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (ciclohexil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (fenil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4 (dimetil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (morfolin-4-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (pirrolidin-1-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4 (metil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (metil-carbonil-amino) -fenil) , -CH2- (pirid3-il) , -CH2- (pirid-4-il) , -CH2- (4- (fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-cianofenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metoxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (2-metilcarbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) fenil) , -CH2- (4- (2-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (2-cloro-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3 (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (tetrazol-5-il) -fenil) y -CH2- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -fenil) ; y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es -CH2- (tien-2-il) ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-amino, ciclohexil-metil-amino-, trans- (1- (4-metoxicarbonilciclohexil) -amino) -, N-metil-N- (ciclohexil-metil) -amino-y tetrahidropiran-4-il-metil-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 4-metilfenil, -CH2-fenil, -CH2- (4-yodofenil) , -CH2- (4-cianofenil) , CH2- (4-nitrofenil) , -CH2- (4- (amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (ciclohexil-amino-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (fenil-aminocarbonil) -fenil) , -CH2- (4- (morfolin-4-il-carbonil) -fenil) , -CH2- (4- (metil-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonilamino) -fenil) , -CH2- (4- (metil-carbonil-amino) -fenil) , -CH2- (pirid-4-il) , -CH2- (4- (fenil) -fenil) , -CH2- (4- (4-cianofenil) -fenil) , CH2- (4- (3-metoxifenil) -fenil) , -CH2- (4- (3-metil-carbonil-amino-fenil) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) fenil) , -CH2- (4- (2-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (2-cloro-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3 (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2- (3- (pirimidin-5-il) -fenil) , -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) y -CH2- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -fenil) ; y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado del grupo que consiste en fur-2-il-metil-y tien-2-il-metilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-metil-amino-y ciclohexil-amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2- (pirid-3-il) y -CH2- (4- (fenil) -fenil) , y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es -CH2- (tien-2-il) ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en ciclohexil-amino, ciclohexil-metil-amino, trans- (1- (4-metoxicarbonil-ciclohexil) -amino) -y N-metil-N- (ciclohexilmetil) -amino-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, 4-metilfenilo, -CH2- (4-cianofenil) , -CH2- (4nitrofenil) , -CH2- (4- (pirid-2-il-sulfonil-amino) -fenil) , -CH2- (4- (pirid-4-il) -fenil) , -CH2- (4- (6-metoxi-pirid-3-il) -fenil) , -CH2 (4- (6-hidroxi-pirid-3-il) -fenil) y -CH2- (4- (pirimidin-5-il) -fenil) ; y en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico con asterisco está presente en un exceso enantiomérico de la configuración estérica (S) .

10. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.

11. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1, en el que el trastorno mediado por DPP-1 está seleccionado del grupo que consiste en la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sepsis, el síndrome del intestino irritable, la fibrosis quística y el aneurisma aórtico abdominal.

12. Compuesto según la reivindicación 1 o composición según la reivindicación 10 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sepsis, el síndrome del intestino irritable, la fibrosis quística y el aneurisma aórtico abdominal.

13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) la artritis reumatoide, (b) el asma, (c) la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (d) la sepsis, (e) el síndrome del intestino irritable, (f) la fibrosis quística o (g) el aneurisma aórtico abdominal en un sujeto que lo necesita.