Derivados de N-4-piperidilurea y medicamentos que los contienen como principio activo.

Un compuesto que es

(150) 5-{[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoxi}-5 3-piridinil)metil]-4-piperidinil}amino)carbonil]amino}-2,

4- difluorobenzamida, una sal de la misma, un N-óxido de la misma o un solvato de la misma.

Derivados de N-4-piperidilurea y medicamentos que los contienen como principio activo

Campo técnico La presente invención se relaciona con un derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que es útil como medicamento y con un fármaco que lo contiene como principio activo. Para explicar con más detalle la presente invención, ésta se relaciona con 5-{[ (butil{1-[ (2-metil-6-{4-[ (metilsulfonil) amino]fenoxi}-3-piridinil) metil]-4piperidinil}amino) carbonil]amino}-2, 4-difluorobenzamida, una sal de la misma, un N-óxido de la misma o un solvato de la misma y con una composición farmacéutica que contiene el compuesto.

Antecedentes de la invención La quimioquina es conocida como una proteína básica endógena que tiene capacidades quimiotácticas y activadoras de leucocitos y fuertes capacidades de unión a heparina. Actualmente, se considera que la quimioquina está relacionada no sólo con el control de la infiltración de leucocitos específicos en el momento de la inflamación y de la respuesta inmune, sino también con el desarrollo y la conducción de linfocitos en condiciones fisiológicas y con la migración de células precursoras de hemocitos y de células somáticas.

La diferenciación, proliferación y muerte celular de los hemocitos están controladas por diversos tipos de citoquinas. En el organismo vivo, se producen inflamaciones tópicas, y la diferenciación, maduración y similares de los linfocitos ocurren en determinados sitios especificados. Es decir, que diversas células necesarias migran a determinados sitios especificados y se acumulan en ellos, para provocar una serie de inflamaciones y de respuestas inmunes. Por consiguiente, la migración de las células es también un fenómeno indispensable además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células.

La migración de hemocitos en el organismo vivo se inicia primeramente en la etapa de desarrollo mediante el cambio de la hematopoyesis iniciada en la región AGM a hematopoyesis permanente en la médula ósea a través del hígado fetal. Además, las células precursoras de las células T y las células dendríticas del timo migran del hígado fetal a la médula ósea y luego a la glándula del timo y se citodiferencian bajo el ambiente del timo. Las células T que recibieron la selección de clones migran a tejidos linfoides secundarios y participan en la respuesta inmune en la periferia. Las células de Langerhans de la piel activadas y diferenciadas por captura de un antígeno migran a la región de las células T de un nódulo linfático tópico y activan las células T naíf que hay en él como células dendríticas. Las células T de memoria realizan su repatriación de nuevo al nódulo linfático a través de los vasos linfáticos y sanguíneos. Además, las células B, las células T del epitelio intestinal, las células T !∀, las células NKT y las células dendríticas migran desde la médula ósea sin pasar a través de la glándula del timo y se diferencian para participar en la respuesta inmune.

La quimioquina tiene una gran participación en la migración de dichas diversas células. Los receptores de quimioquinas están muy relacionados con el control de la inflamación y las respuestas inmunes a través de un mecanismo en el cual se expresan en ciertos períodos especificados en células específicas variadas, y las células efectoras se acumulan en una región en la que se produce quimioquina.

Por ejemplo, se ha publicado una investigación en modelos animales, tales como el ratón con eliminación de CCR5, que sugiere que CCR5 como receptor de quimioquinas juega un papel significativo en el rechazo en el trasplante de órganos o en la enfermedad autoinmune, etc. (Transplantation, Vol. 72 (7) , 1199-1205 (2001) ; Diabetes, Vol. 51 (8) , 2489-2495 (2002) ; Journal of Virology, Vol. 77 (1) , 191-198 (2003) ; Journal of Immunology, Vol. 164 (12) , 6303-6312 (2000) ) . También se ha publicado una comparación del riesgo de desarrollar varias enfermedades y la duración de la supervivencia del injerto trasplantado, etc. entre un humano que tiene CCR inactivo y un humano que tiene uno de tipo salvaje (Ref. The Lancet, Vol. 357, 1758-1761 (2001) ; Arthritis & Rheumatism, Vol. 42 (5) , 989-992 (1999) ; The Lancet, Vol. 354, 1264-1265 (1999) ; European Journal of Immunogenetics, Vol. 29 (6) 525-528 (2002) ) . Se sugiere que CCR5 está relacionado con varias enfermedades, pero no hacen referencia al efecto de fármacos que antagonicen el CCR en sus informes.

Actualmente, se proporciona un tratamiento inmunosupresor para enfermedades en el área de los trasplantes. Es decir, se usa un inhibidor de la calcineurina, tal como ciclosporina o tacrolimus (FK506) , principalmente con diversos tipos de agentes inmunosupresores, por ejemplo, un inhibidor de TOR (“target of rapamycin”, diana de la rapamicina) , tal como sirolimus (rapamicina) , un antiflogístico inespecífico, tal como corticosteroides, un fármaco antiproliferativo, tal como azatioprina, micofenolato mofetilo, etc. Pero frecuentemente causa un rechazo crónico o un efecto colateral severo, por lo que se desea un nuevo agente inmunosupresor útil que prolongue la supervivencia del injerto trasplantado y reduzca los efectos colaterales en comparación con los fármacos existentes.

Se usa un fármaco antiinflamatorio o un fármaco que modula la función inmune, tal como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene una actividad inhibitoria frente a la ciclooxigenasa (COX) , un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) , esteroides, etc., para el tratamiento de la enfermedad autoinmune o de enfermedades alérgicas. Cuanto más efectivo sea un fármaco, más severo será el efecto colateral que cause, y se sugiere que el tratamiento con estos fármacos no es un remedio subyacente para la enfermedad, sino un mero tratamiento sintomático.

Al mismo tiempo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (al que en adelante se hará aquí referencia como "SIDA") , que está inducido por el virus de la inmunodeficiencia humana (al que en adelante se hará aquí referencia como "VIH") , es una de las enfermedades para las que se han deseado más seriamente métodos terapéuticos en los últimos años. Una vez se ha completado la infección por el VIH en una célula CD4-positiva, que es una célula diana principal, el VIH repite su proliferación en el organismo del paciente y, antes o después, destruye por completo la célula T que se hace cargo de la función inmunológica. Durante este proceso, la función inmunológica se reduce gradualmente, para causar fiebre, diarrea, aumento de los nódulos linfáticos y diversas afecciones de inmunodeficiencia similares, que pueden causar complicaciones tales como neumonía por Pneumocystis carinii y diversas infecciones oportunistas similares. Dichas afecciones constituyen el inicio del SIDA y es bien sabido que inducen y empeoran el sarcoma de Kaposi y tumores malignos similares.

Como métodos preventivos y/o terapéuticos recientes para el SIDA, se han hecho intentos para, v.g., (1) inhibir el crecimiento del VIH mediante la administración de un inhibidor de la transcriptasa inversa o un inhibidor de proteasas y (2) prevenir o aliviar las infecciones oportunistas mediante la administración de un fármaco que tiene actividad inmunopotenciadora.

Las células T helper que se hacen cargo del sistema inmune central se infectan principalmente con VIH. Se sabe desde 1985 que el VIH utiliza la proteína de membrana CD4 que se expresa sobre la membrana de las células T en la infección (Cell, 52, 631 (1985) ) . La molécula de CD4 está compuesta por 433 residuos de aminoácidos y se puede encontrar su expresión en macrófagos, algunas células B, células endoteliales vasculares, células de Langerhans en los tejidos cutáneos, células dendríticas en los tejidos linfoides, células de la glía del sistema nervioso central y similares, además de en las células T helper maduras. Sin embargo, como se ha revelado que la infección por el VIH no se completa por la molécula de CD4 sola, se ha sugerido la posibilidad de la presencia de factores aparte de la molécula de CD4 que están relacionados con la infección de las células por el VIH.

También se usa CCR5, que es un receptor de RANTES, MIP-1# y MIP-1∃, en el momento de la infección con un VIH trópico de macrófagos (R5) (Science, 272, 1955 (1996) ) .

Por consiguiente, substancias que puedan competir con CCR5 por el VIH o que puedan unirse al virus VIH, haciendo así que el virus no sea capaz de unirse a CCR5, podrían convertirse en inhibidores de la infección por el VIH.

También se habla de la posibilidad de usar el CCR5 en la infección por el Virus Sincitial Respiratorio (al que en adelante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es (150) 5-{[ (butil{1-[ (2-metil-6-{4-[ (metilsulfonil) amino]fenoxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}amino) carbonil]amino}-2, 4difluorobenzamida, una sal de la misma, un N-óxido de la misma o un solvato de la misma.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es clorhidrato de 5-{[ (butil{1-[ (2-metil-6-{4[ (metilsulfonil) amino]fenoxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}amino) carbonil]amino}-2, 4-difluorobenzamida o diclorhidrato de 5-{[ (butil{1-[ (2-metil-6-{4-