Derivados de anilino-pirimidina sustituidos con sulfoximina como inhibidores de CDK, su preparación y uso como medicamentos.
Compuestos de la fórmula general (I)**Fórmula**
en la que
X representa -O- o -NH-,
y
R1 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y R2 y R3, independientemente uno de otro, representa hidrógeno, un grupo metilo o etilo, y
R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C7,
así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/007247.
Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.
Inventor/es: SIEMEISTER, GERHARD, JAUTELAT, ROLF, LUCKING,ULRICH, LIENAU,PHILIP, SCHULZE,JULIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D239/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
PDF original: ES-2499028_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de anilino-pirimidina sustituidos con sulfoximina como inhibidores de CDK, su preparación y uso como medicamentos
La presente invención se refiere a derivados seleccionados de anilino-pirimidina sustituidos con sulfoximina, a sus procedimientos de preparación y a su uso como medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK por sus siglas en inglés) son una familia de enzimas que juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular y, por consiguiente, representan un objetivo especialmente interesante para el desarrollo de pequeñas moléculas inhibidoras. Los inhibidores selectivos de CDK pueden ser utilizados para el tratamiento del cáncer o de otras enfermedades que tienen como origen trastornos de la proliferación celular.
Las pirimidinas y análogos ya se han descrito como sustancias activas tal como, por ejemplo, los 2-anilino- pirimidinas como fungicidas (documento DE 42965) o derivados de pirimidina sustituidos para el tratamiento de enfermedades neurológicas o neurodegenerativas (documento WO 99/1935). En calidad de inhibidores de CDK se describen los más diversos derivados de pirimidina, por ejemplo pirimidinas 2-amino-4-sustitu¡das (documento WO 1/14375), purinas (documento WO 99/2162), 5-ciano-pirimidinas (documento WO 2/4429), anilinopirimidinas (documento WO /12486) y 2-hidroxi-3-N,N-dimetilam¡nopropoxi-pirimidinas (documento WO /3911).
En particular, en los documentos WO 2/96888 y WO 3/76437 se dieron a conocer derivados de pirimidina que presentan efectos inhibitorios con respecto a las CDKs. Compuestos que contienen un grupo fenilsulfonamida son conocidos como inhibidores de las carboanhidrasas humanas (en particular carboanhidrasa-2) y se utilizan como diuréticos, entre otros, para el tratamiento del glaucoma. El átomo de nitrógeno y los átomos de oxígeno de la sulfonamida se unen a través de puentes de hidrógeno con el ion zinc2+ y el aminoácido Thr 199 en el centro activo de la carboanhidrasa-2 y, con ello, bloquean su función enzimática (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava , C.T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem. Lett. 23, 1, 2759). El uso clínico de inhibidores de CDK que contienen un grupo fenilsulfonamida podría estar restringido por la posibilidad de la inhibición de las carboanhidrasas y un espectro de efectos secundarios resultante.
Ejemplos de sustancias activas de sulfoximina son triazoles modificados con sulfonimidoilo en calidad de fungicidas (H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) o aralquilsulfoximinas en calidad de herbicidas y plaguicidas (Shell International Research, pat. alemana 2 129 678).
El documento WO 25/378 describe derivados de anilino-pirimidina sustituidos con sulfoximina abiertos en calidad de inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina. Están documentadas a modo de ejemplo estructuras que en la posición 5 de la pirimidina o bien no están sustituidas, o están sustituidas con halógeno, en particular con bromo. Ninguna de las estructuras dadas a conocer específicamente presenta un sustituyente 5-trifluorometilo.
Partiendo de este estado conocido de la técnica, el problema de la presente invención es proporcionar compuestos que no sólo inhiban de una manera potente CDK, sino que también inhiban eficazmente el crecimiento del tumor. Ciertamente, la potente inhibición de CDK es una condición necesaria, pero no es premisa suficiente para una inhibición eficaz del tumor. Para ello son necesarias otras propiedades de las estructuras tales como, por ejemplo, las propiedades de penetración en la célula tumoral.
Se ha encontrado ahora que compuestos de la fórmula general (I)
O ,NH
F
en la que
representa -O- o -NH-, y ¡SOprp¡io, y
representa un grupo metilo, etilo, nninr
* 3 representa un grupo meu^, r '¡drógen un grupo metilo o etilo,
R2 y R3, independientemente uno de otro, representa y
y 4 , ~ o un anillo clcloalquilo C3-C7,
R4 representa un grupo alquilo Ci-C6 o uncu
así como sus sales, dlastereómeros y enantiómer^, hjben e| crec¡m¡ento del tumor de manera particularmente no sólo inhiben potentemente la CDK, sino que tambie
eficaz.
Compuestos, en los que X representa -O-, se agrupan con la fórmula (la).
O.NH
Y
jen
(la),
Rr V
Compuestos, en los que X representa -NH-, se agrupan
con la fórmula (Ib).
F
(Ib),
La solicitud se basa en las siguientes definiciones:
Alquilo C-i-Cr
Por un grupo alquilo Ci-C6 ha de entenderse en cada caso un radical alquilo lineal o ramificado tal como, por ejemplo un radical metilo, etilo, propilo, isopropllo, butilo, ¡sobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo o un radical hexilo.
Cicloalauilo C^-C?
Por un anillo cicloalquilo C3-C7 ha de entenderse un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un anillo cicloheptilo.
En la fórmula general (I) X puede representar -O- o -NH-- Preferiblemente X representa -O-,
En la fórmula general (I) R1 puede representar un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Preferiblemente, R1 representa un grupo metilo.
En la fórmula general (I), R2 y R3, independientemente uno de otro, pueden representar hidrógeno, un grupo metilo
o etilo.
Preferiblemente, R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo metilo.
De manera particularmente preferida, R2 representa un grupo metilo y R3 representa hidrógeno o un grupo metilo.
En la fórmula general (I), R4 puede representar un radical alquilo C1-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C7. Preferentemente, R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo.
Un subgrupo preferido de los compuestos según la fórmula general (I) son compuestos según la fórmula general (I), en la que
X representa -O- o -NH-, y R1 representa un grupo metilo, y
R2 representa un grupo metilo, y
R3 representa hidrógeno o un grupo metilo, y
R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
Los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento
de cáncer tales como tumores sólidos, metástasis tumorales y tumores hematológicos, en particular: tumores de cabeza y cuello; pulmón y tumores bronquiales; tumores gastrointestinales tales como, p. ej., carcinoma gástrico, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular; tumores endoquina-activos; carcinomas de mama y tumores ginecológicos; tumores urogenitales tales como, p. ej., carcinoma de células renales, carcinoma de la vejiga urinaria, carcinoma de próstata; tumores de la piel; sarcomas; leucemias y linfomas.
de enfermedades virales, así como
de enfermedades cardiovasculares tales como estenosis, arteriosclerosis y reestenosis, reestenosis inducida por stent.
La formulación de los compuestos de acuerdo con la invención en preparaciones farmacéuticas se lleva a cabo de una manera en sí conocida, al transformar la o las sustancias activas con los coadyuvantes habituales utilizados en galénica en la forma de aplicación deseada.
En calidad de coadyuvantes pueden pasar a emplearse en este caso, por ejemplo, sustancias de soporte, cargas, disgregantes, aglutinantes, humectantes, agentes de deslizamiento, absorbentes y adsorbentes, diluyentes, disolventes, co-disolventes, emulsionantes, solubilizantes, correctores del sabor, colorantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, sales para modificar la presión osmótica o tampones. En este caso se debe hacer referencia a Remingtons Pharmaceutical Science, 15a ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (198).
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar
en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, grageas, píldoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicos
o
en forma sem¡-sólida, por ejemplo en forma de pomadas, cremas, geles, supositorios, emulsiones o en forma líquida, por ejemplo como disoluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.
Coadyuvantes en el sentido de la invención pueden ser, por ejemplo, sales, sacáridos (mono-, di-, tri-, oligo- y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos, así como sus derivados, en donde los coadyuvantes pueden ser de origen natural o pueden obtenerse por vía sintética o parcialmente sintética.
Para la administración por vía oral o peroral entran en consideración, en particular, comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la que
X representa -O- o -NH-, y
R1 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y
R2 y R3, independientemente uno de otro, representa hidrógeno, un grupo metilo o etilo,
y
R representa un grupo alquilo C1-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C7,
asi como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde X representa -O-, asi como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 representa un grupo metilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 representa un grupo metilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 representa hidrógeno o un grupo metilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
7. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que X representa -O- o -NH-, y
R1 representa un grupo metilo, y
R2 representa un grupo metilo, y
R3 representa hidrógeno o un grupo metilo, y
R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo, así como sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (la), que comprende al menos una de las etapas a) - h)
a) oxidación de un compuesto de fórmula (IVd) en el sulfóxido de fórmula (IVc).
| O // C / | O II rrs- |
| ° (IVd) | °" (IVc) |
| b-i) iminación directa del sulfóxido de fórmula (IVc) para dar una sulfoximina protegida de fórmula (IVa). | |
| O II | vi |
| o jlY^ | _ o JCT r4 |
| (IVc) | I - ° (IVa) |
| b2) iminación del sulfóxido de fórmula (IVc) para dar una sulfoximina no protegida de fórmula (IVb) y subsiguiente introducción del grupo protector para dar un compuesto de fórmula (IVa). | |
| F F 8 V vH | |
| - x-a' ó- (IVc) ° (IVb) | -xiX"' |
| l_ O (IVa) | |
| c) reducción del compuesto de fórmula (IVa) en un compuesto de fórmula (IV) | |
| > vi | |
| x-a - - | jt* |
| o (IVa) | (IV) |
d) funcionalización de la posición 4 de 2,4-dicloro-5-yodo-pirimidina (Vil) mediante reacción con un diol mono- protegido de fórmula (VI) bajo formación de un compuesto intermedio de fórmula (Va).
f) acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) para dar el compuesto intermedio de fórmula (III).
g) disociación del grupo protector (PG) bajo formación de (II).
F F
h) disociación del grupo protector en la sulfoximina con formación de (la).
(ID
en donde los sustituyeles R1, R2, RJ y R4 presentan los significados indicados en la fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (Ib), que comprende al menos una de
las etapas a) - f)
a) oxidación de un compuesto de fórmula (IVd) en el sulfóxido de fórmula (IVc).
bi) ¡minación directa del sulfóxido de fórmula (IVc) para dar una sulfoximina protegida de fórmula (IVa).
o (IVc) O- (IVa)
b2) ¡minación del sulfóxido de fórmula (IVc) para dar una sulfoximina no protegida de fórmula (IVb) y subsiguiente introducción del grupo protector para dar un compuesto de fórmula (IVa).
F
O
F
c) reducción del compuesto de fórmula (IVa) en un compuesto de fórmula (IV)
d) funclonalizaclón de la posición 4 de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirim¡d¡na (Vllb) mediante reacción con una amina 5 de fórmula (Via) bajo formación de un compuesto intermedio de fórmula (Vb).
iXX
H R2 R
OH
F | F F
+
R1
N^N
Cl
F
F
(Vllb)
(Vb)
(Ve)
e) acoplamiento de compuestos de fórmula (Vb) y (IV) para dar el compuesto intermedio de fórmula (llb).
f) disociación del grupo protector en la sulfoximina con formación
de (IW-
(llb) (ib)
en donde los sustituyeles R1, R2, R3 y R4 presentan los significados indicados en la fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 7.
1. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento.
11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamentos contra el cáncer.
13. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7.
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