Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio.

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

donde

n es un número entero de 0 a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, arilo y heteroarilo;

donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, C1-4alquilamino, di(C1-4alquil)amino, ciano, nitro, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido por halógeno y C1-4alcoxi sustituido por halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de 3,4-diam¡no-3-c¡clobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a derivados nuevos de 3,4-diamino-3-c¡clobuteno-1,2-d¡ona, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el canal de potasio. Los compuestos de la invención son por lo tanto útiles para el tratamiento de varios trastornos. Estos incluyen, aunque no se limitan a, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimery Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias así como pérdida de pelo y alopecia.

Antecedentes de la invención

Los canales iónicos juegan un papel fundamental en la homeostasis de la función celular a través de la regulación del movimiento de transmembrana de iones. Las modificaciones de las actividades de los canales iónicos pueden afectar a la actividad celular. Esto lleva a cambios en la diferencia potencial de membrana. Los canales de potasio son un grupo diverso y ubico de canales iónicos. Principalmente regulan el potencial de membrana en reposos de la célula y atenúan el nivel de excitación de célula. Una canal funcional Katp es un hetero-octámero montado a partir de cuatro subunidades de canal de potasio rectificado interior (Kir6.2) y cuatro subunidades de receptor de sulfonilurea (SUR). Hay cuatro genes SUR, SUR1 y SUR2. Los canales SuR1/Kir6.2 se encuentran en el cerebro y páncreas. Dos variantes de uniones principales surgen del gen SUR2, SUR2A y SUR2B, que solamente difieren en los aminoácidos de terminal C 42. Los canales SUR2A/Klr6.2 se encuentran en los tejidos cardiacos y esqueléticos mientras que los canales SUR2B/Kir6.2 se encuentran en los músculos lisos de muchos tejidos incluyendo la vejiga (Aguilar-Bryan, 1998). Un número de enfermedades y condiciones puede tratarse con aperturas del canal de potasio. Estas incluyen vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria, disfunción eréctil masculina, trastornos sexuales femeninos, parto prematuro, hiperplasia benigna de próstata (HBP), dismenorrea, neurodegeneración, apoplejía, dolor, enfermedad de las arterias coronarias, anginas, isquemia, trastornos alimenticios, síndrome del intestino irritable, alopecia.

La incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad que puede afectar a la calidad general de vida de un paciente. La vejiga hiperactiva (VHA) es la forma más prevalente de IU, con un índice declarado de de prevalencia del 4 al 7% de todos los casos de IU diagnosticados (Wein, 2). VHA se caracteriza por los síntomas de una mayor frecuencia y urgencia urinaria y una pérdida involuntaria de orina. Una causa principal de VHA es una vejiga hiperactiva que se contrae de manera inesperada e involuntaria. El agente farmacéutico ideal debería suprimir la contracción Involuntaria mientras deja las contracciones normales de micción intactas. Las aperturas del canal de potasio sensible a ATP (KCO) podrían servir como tales agentes. Los canales de potasio sensibles a ATP (Katp) se expresan en el músculo liso de la vejiga y funcionan como reguladores claves del potencial de membrana en reposo en estas células. Los compuestos que selectivamente abren estos canales hiperpolarizan la célula y reducen la excitabilidad celular, dando como resultado la supresión de contracciones involuntarias de vejiga, mientras dejan intacto el circuito normal de micción-

Butera et al., J. Med. Chem., 2, 43, 1187 desvela las aperturas del canal de potasio ATP (Katp) y Gilbert et al., J. Med. Chem., 2, 43, 123 desvela las aberturas del canal de potasio.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I)

donde

n es un número entero de a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxl, amino, Ci-4alquilamino, di(Ci_4alquil)amino, ciano, nitro, C-Malquilo, C-Malcoxi, Ci_4alquilo sustituido por halógeno y C-Malcoxl sustituido por halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención hay proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplificando la invención hay compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para su uso en métodos para tratar trastornos relacionados con un canal iónico de potasio, más preferentemente un canal iónico de potasio sensible a ATP.

Un ejemplo de la invención es un compuesto o composición farmacéutica descritos anteriormente para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias, pérdida de pelo y alopecia, preferentemente incontinencia urinaria.

Aquí también se desvela el uso de cualquiera de los compuestos aquí descritos en la preparación de un medicamento para tratar: (a) incontinencia urinaria, (b) vejiga hiperactiva, (c) hipertensión, (d) disfunción eréctil, (e) trastornos sexuales femeninos, (f) dismenorrea, (g) síndrome del intestino irritable, (h) hiperactividad de las vías respiratorias, (i) epilepsia, (j) apoplejía, (k) enfermedad de Alzheimer, (I) enfermedad de Parkinson, (m) lesión miocárdica, (n) enfermedad de las arterias coronarias, (o) pérdida de pelo o (p) alopecia, en un sujeto que lo necesite.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I)

donde n y R1 son como aquí se definen. Los compuestos de la presente invención son los que abren el canal iónico, más específicamente los que abren los canales de potasio. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto útiles para el tratamiento de varios trastornos, incluyendo, aunque sin limitar, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias así como pérdida de pelo y alopecia. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria o vejiga hiperactiva.

En una realización de la presente invención, n es un número entero de a 1. En otra realización de la presente invención, n es un número entero de 1 a 2.

En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, arilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, amino, Ci.4alquilamino, di(Ci.4alquil)amino, ciano, nitro, Ci_4alquilo y Ci.4alquilo sustituido por flúor.

En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 6 miembros; donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, Ci_4alquilo, Ci_4alquilo sustituido por flúor y ciano.

En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo consistente en ciclohexilo, 1- adamantilo, fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2-flurofenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5- bis(trifluorometil)-fenilo, 2-etil-4-ciano-fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo y 5-ciano-pirid-2-il.

En otra realización, R1 se selecciona del grupo consistente en fenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2- etil-4-ciano-fenilo y 2,4-dicloro-6-metil-fenilo.

En otra realización... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

-R1

donde

n es un número entero de a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, arilo y heteroarilo;

donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, Ci.4alquilamino, di(Ci.4alquil)amino, ciano, nitro, Ci.4alqu¡lo, C-Malcoxi, C-Malquilo sustituido por halógeno y C^alcoxi sustituido por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde n es un número entero de a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, arilo y heteroarilo con 5 a 6 miembros;

donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente

seleccionados del grupo consistente en halógeno, amino, Ci.4alquilamino, di(Ci.4alquil)am¡no, ciano, nitro, C-Malquilo

y Ci_4alqu¡lo sustituido por flúor;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, donde n es un número entero de a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo, fenilo y heteroarilo con 6 miembros; donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, Ci_4alquilo, CMalquilo sustituido por flúor y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto como en la Reivindicación 3, donde n es un número entero de a 2;

R1 se selecciona del grupo consistente en ciclohexilo, 1-adamantilo, fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2- flurofenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)-fenilo, 2-etil-4-ciano-fenilo, 2,4-dicloro-6- metil-fenilo y 5-ciano-pirid-2-il.

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde n es un número entero de a 1;

R1 se selecciona del grupo consistente en fenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-etil-4-ciano-fenilo y 2,4- dicloro-6-metil-fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Un compuesto como en la Reivindicación 4, seleccionado del grupo consistente en 3-etll-4-[[2-(1- oxaespirol[4,4]no-6-ilamino)-3,4-dioxo-1-ciclobuteno-1-¡l]amino]-benzonitrilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.

8. Un compuesto como el reivindicado en la Reivindicación 1, para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con canales iónicos, donde el canal iónico es un canal iónico de potasio.

9. Un compuesto para su uso como se reivindica en la Reivindicación 8, donde el canal iónico es un canal iónico de potasio sensible a ATP.

1. Un compuesto para su uso como se reivindica en la Reivindicación 8, donde el trastorno relacionado con los canales iónicos se selecciona del grupo consistente en incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las

vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias, pérdida de pelo y alopecia.

11. Un compuesto para su uso como se reivindica en la Reivindicación 8, donde el trastorno relacionado con los 5 canales iónicos se selecciona del grupo consistente en incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva.

12. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la Reivindicación 7, para su uso en un método para tratar un trastorno selecciona del grupo consistente en incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías

respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias, pérdida de pelo y alopecia.