Derivados de 2-acilaminotiazol.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

en donde R1 es fenilo,

tien-2-ilo o tien-3-ilo, en donde cada fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

R2 es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1,2,4]- oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,5]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]-tiadiazol-5-ilo y [1,2,5]- tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6 o fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, o R2 es 5-oxo-4,5- dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo;

y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, furanilo, furanil-alquilo C1-6, tienilo, tienil-alquilo C1-6, fenilo, fenil-alqueno C2-6 y fenil-alquilo C1-6 en donde el fenil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

Derivados de 2-acilaminotiazol

Campo de la invención Los compuestos de la presente invención pertenecen a una nueva clase de derivados de 2-acilaminotiazol que tienen afinidad para el receptor 2A de la adenosina (A2A) . Los compuestos son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado un receptor A2A. Las enfermedades en las que está implicado un receptor A2A se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, parada cardíaca, esclerosis múltiple, depresión y psicosis.

Antecedentes de la invención La adenosina está presente en todas las células, incluyendo neuronas y neurogliocitos, de organismos mamíferos en los que modula una diversidad de importantes procesos fisiológicos. La acción de la adenosina está mediada por receptores específicos, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Se han clonado y caracterizado cuatro receptores de adenosina, A1, A2A, A2B y A3 (Fredholm et al, 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156) . Las principales rutas de señalización intracelular incluyen la formación de cAMP, los receptores A1 y A3 causan la inhibición de la adenilato ciclasa y los receptores A2A y A2B la activan (Olah et al, Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75) .

Todos los receptores de adenosina han sido localizados en el sistema nervioso central (CNS) (Impagnatiello et al, Emerg. Ther. Targets, 2000, 4, 635-644; Rosin et al, J. Comp. Neurol., 1998, 401, 163-186) . El receptor de interés aquí, A2A, se encuentra predominantemente en las áreas ricas en dopamina, tales como los componentes de los ganglios basales; el cuerpo estriado y el globo pálido, en diferentes mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los ganglios basales, con el cuerpo estriado como componente central, están implicados en la integración de la información cortical, talámica y límbica para producir los comportamientos motores (para revisión véase Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396) .

En el cuerpo estriado, los receptores A2A y los receptores D2 de dopamina se encuentran estrecha y conjuntamente localizados en las neuronas GABAérgicas estriatopalidales, formando la denominada ruta indirecta de salida desde el cuerpo estriado, que está implicada en la inhibición motora. Los receptores A2A contribuyen al control del comportamiento motor mediante la modulación de la neurotransmisión de GABA, dopamina, acetilcolina y glutamato de diferentes modos. Actualmente, las interacciones entre los receptores A2A y D2, y especialmente las acciones de los antagonistas de A2A, son de gran interés en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD) . Los receptores A2A interactúan tónicamente y antagónicamente con los receptores D2, causando una disminución de la afinidad de los receptores D2 para la dopamina después de estimulación. Por lo tanto, los antagonistas de A2A pueden ser capaces de aumentar el efecto de la dopamina endógena así como de los agonistas de dopamina utilizados clínicamente y aumentar el período de tiempo de respuesta de los fármacos dopaminérgicos. (Para detalles y referencias véase p.ej.: Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344; Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al, Parkinson's Dis. Adv., 2001, 86, 345-353) .

Los agonistas y antagonistas selectivos del receptor A2A han sido ampliamente descritos en experimentos farmacológicos, de comportamiento y neuroprotectores en roedores y en primates no humanos (para revisiones véase: Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344; Ribeiro et al, Prog. Neurobiol., 2003, 68, 377392; Ongini et al, Il Farmaco, 2001, 56, 87-90; Wardas, Polish J Pharmacology, 2003, 54, 313-326) .

La estrecha interacción de los receptores D2 y A2A se puede poner claramente como ejemplo en modelos de catalepsia, donde los antagonistas del receptor D2 así como los agonistas del receptor A2A inducen la catalepsia, que es contrarrestada por los antagonistas del receptor A2A y los agonistas del receptor D2, respectivamente (véase Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396 y referencias de esta publicación) .

Los efectos anti-parkinsonianos prometedores de los antagonistas del receptor A2A han sido descritos actualmente por muchos investigadores. Por ejemplo, tanto el compuesto SCH58261 (2- (2-furanil) -7- (2-feniletil) -7H-pirazolo[4, 3e][1, 2, 4]triazolo[1, 5-c]pirimidin-5-amina) como el compuesto KW-6002 (8-[ (1E) -2- (3, 4-dimetoxifenil) etenil]-1, 3-dietil3, 7-dihidro-7-metil-1H-purina-2, 6-diona) , aumentan las rotaciones contralaterales, producidas por una dosis subumbral de levodopa, en ratones y ratas lesionados unilateralmente con 6-OHDA (6-hidroxidopamina) (Véase Ongini et al, Drug Dev. Res., 2001, 52, 379-386 y referencias de esta publicación) . Además, el compuesto KW-6002 mejora significativamente el deterioro motor inducido en los primates no humanos por MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6tetrahidropiridina) , sin producir discinesias, que se describen comúnmente en el tratamiento de larga duración con el agonista de dopamina L-dopa (Kanda et al, Ann. Neurol., 1998, 43, 507-513; Grondin et al, Neurology, 1999, 52, 1673-1677; Kanda et al, Exp. Neurol., 2000, 162, 321-327) .

Por lo tanto, los antagonistas del receptor A2A presentan un gran potencial como futuros fármacos para medicación de larga duración de los pacientes de la enfermedad de Parkinson, puesto que no solamente invierten el deterioro motor sino que también hacen más lento o detienen el progreso de la enfermedad al favorecer la supervivencia de las células.

Los efectos neuroprotectores de los antagonistas del receptor A2A han sido descritos recientemente en modelos in vivo e in vitro de diferentes enfermedades neurodegenerativas (para revisión véase: Wardas J., Pol. J. Pharmacol. 2002, 54, 313-26 y Stone T W. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 249-80) . Se ha demostrado que los antagonistas de A2A son neuroprotectores en diferentes modelos de enfermedad de Parkinson tales como en ratones tratados con MPTP y ratas lesionadas con 6-OHDA. Aquí, el compuesto KW-6002 evitó la pérdida funcional de terminales nerviosos dopaminérgicos en el cuerpo estriado así como evitó también la gliosis inducida normalmente en torno a las neuronas degenerativas (Ikeda et al, J. Neurochem., 2002, 80, 262-270; Hirsch et al, Adv. Neurol., 1999, 80, 918; Kanda et al, Ann. Neurology, 2000, 43 (4) , 507-513, Lundblad et al. J. Neurochem. 2003, 84 (6) , 1398-410) . Se han obtenido resultados similares en modelos experimentales de la enfermedad de Huntington (HD) . En modelos de la enfermedad de Huntington en ratas las lesiones inducidas por ácido quinolínico o kainato se redujeron después de utilizar antagonistas del receptor A2A de adenosina, con una disminución de la pérdida de células estriatales y de los cambios motores (Reggio et al, Brain Res. 1999, 831, 315-318; Popoli et al, J. Neurosci., 2002, 22, 1967-1975) . En adición, se ha demostrado que los antagonistas del receptor A2A hacen disminuir la muerte de las células neuronales después de isquemia cerebral en ratas y jerbos recién nacidos y adultos (Gao Y, Phillis J W., Life Sci. 1994, 55 (3) , PL61-5; Monopoli A. et al, Neuroreport, 1998, 9 (17) , 3955-9) . Se ha descrito que los animales con A2A inactivado están protegidos de la isquemia hipóxica neonatal y de la isquemia focal transitoria (Bona E. et al, Neuropharmacology, 1997, 36 (9) , 1327-38; Chen J F. et al, J Neurosci, 1999, 19 (21) , 9192-9200) y de la liberación neurotóxica, presináptica, de glutamato inducida por 3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. et al, J. Neurosci, 2003, 23, 5361-5369) . El efecto protector de los antagonistas de A2A frente a la neurodegeneración producida por liberación de glutamato, ya ha sido puesto de manifiesto en un modelo en rata de daño isquémico para la corteza cerebral (Simpson R E, J Neurochem, 1992, 58, 1683-1690 y O'Regan M H. et al, Brain Res, 1992, 582, 22-26) .

La protección por los antagonistas de A2A ha sido descrita también en astrocitos primarios, en un modelo de rata, de astrogliosis inducida por bFGF, una neurotoxicidad inducida por el péptido beta amiloide 25-35 en las células granulosas cerebrales (CGCs) y un modelo de muerte de las células neuronales inducida por QA en cultivos de cortes organotípicos de rata (Brambilla R. et al. Glia. 2003, 43, 190-194; Dall'Igna O P. et al. Br. J. Pharmacol. 2003, 138:1207-1209; Tebano M T, et al. gEur. J. Pharmacol. 2002, 253-257)

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1. Un compuesto de la fórmula I

en donde R1 es fenilo, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en donde cada fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

R2 es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, [1, 2, 5]-oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]-tiadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]-tiadiazol-5-ilo y [1, 2, 5]tiadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R2 es tetrazol-5-ilo sustituido en la posición 1 o 2 con alquilo C1-6 o fenil-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, o R2 es 5-oxo-4, 5dihidro-[1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo;

y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, furanilo, furanil-alquilo C1-6, tienilo, tienil-alquilo C1-6, fenilo, fenil-alqueno C2-6 y fenil-alquilo C1-6 en donde el fenil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es tien-2-ilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 2.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 1.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde si R2 es un tetrazol-5-ilo, entonces el tetrazol-5-ilo está sustituido con metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropanometilo o fenetilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es furan-2-ilo o furan-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es [1, 2, 5]-oxadiazol-3-ilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es 5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]-oxadiazol-2ilo.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-metilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-2-il-metilo, tien-3-ilo, fenilmetilo, fenetileno y bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el bencilo está sustituido con uno o dos grupos metoxi en el anillo fenilo.

14. El compuesto según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde el bencilo está sustituido en la posición

y/o en la posición 4 del anillo fenilo. 37

15. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -N-[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -N- (5-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -acetamida, N- (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -isobutiramida, [5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N-[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, [5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, [5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, (5-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico, 2-ciclopentil-N- (5-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -acetamida, [5- (2-fenetil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico, N- (5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il) -isobutiramida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -amida del ácido furan-2-carboxílico, 2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -N- (5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il) -acetamida, (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2- (3-metoxi-fenil) -N- (5-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -acetamida, 2- (3-metoxi-fenil) -N-[5- (2-fenetil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N- (5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il) -2, 2-dimetil-propionamida, N- (5-furan-3-il-4-fenil-tiazol-2-il) -propionamida, N-[5- (2-fenetil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N- (5-furan-2-il-4-fenil-tiazol-2-il) -propionamida, [5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico, 3, 3-dimetil-N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, [5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]butiramida, N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, [5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida,

N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2, 2-dimetil-N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-butiramida, N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-propionamida, 2-fenil-N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-acetamida, 2, 2-dimetil-N-[4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-propionamida, [4-fenil-5- (2-propil-2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, N-[5- (2-butil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 2-ciclopentil-N-[5- (2-isobutil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (2-isobutil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5- (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, [5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-2-carboxílico, 3, 3-dimetil-N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-benzamida, [5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, [5- (5-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-ciclopentil-N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2-ciclopentil-N-[5- (5-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, [5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, [5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, [5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido ciclohexanocarboxílico, N-[5- (1-metil-1H-tetrazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-isobutiramida, 3-metil-N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-3-metil-butiramida, 3-metil-N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-butiramida, N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, N-[5- (5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-fenil-acetamida, 2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -N-[5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (5-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-3-fenil-acrilamida, [5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, [5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido hexanoico, N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-acetamida, 2, 2-dimetil-N-[5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, N-[5- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-2, 2-dimetil-propionamida, 2, 2-dimetil-N-[5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-propionamida, [5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4-tiofen-2-il-tiazol-2-il]-amida de ácido furan-3-carboxílico, [5- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico, [5- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4-fenil-tiazol-2-il]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho compuesto es un antagonista de A2A que es selectivo ara el receptor A2A por encima del receptor A1.

17. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, daño cerebral después de parada cardíaca, depresión y trastornos psicóticos.

18. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ictus hemorrágico, isquemia neonatal e hipoxia, hemorragia subaracnoidea, lesión traumática cerebral, daño cerebral después de parada cardíaca, depresión y trastornos psicóticos.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicha composición comprende al menos un vehículo, un diluyente, o un excipiente.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en donde dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

23. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I

en la que R1, R2, y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso como un medicamento.