Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina.

Un compuesto de Fórmula I': **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 es H, C1-7alquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, halógeno, -SH, -S-C1-7alquilo o NRaRb;

R2 para cada ocurrencia, es independientemente C1-7alquilo, halo, NO2, CN, C1-7alcanoilamino, C37cicloalquilo, hidroxi, C1-7alcoxi, haloC1-7alquilo, -NRaRb, C6-10arilo, heteroarilo o heterociclilo;

en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o C1-7alquilo;

R3 es A2-R4;

R4 es C6-10arilo o un heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiC1-7alquilo, nitro, -NRaRb, -C(O)C1-7alquilo, C(O)-O-C1-7alquilo, C17alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C2-7alquenilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y

bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiC17alquilo, amino, C(O)-O- C1-7alquilo, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo, halo-C1-7aquilo, C6-10arilo, heteroarilo, -NHSO2-C1-7alquilo y bencilo;

R5 es H, halo, hidroxi, C1-7alcoxi, halo, C1-7alquilo o halo-C1-7alquilo; y

X es OH, -O-C1-7alquilo, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7alquilo, -NHS(O)2-bencilo o -O- C6-10arilo; en donde

alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-10arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH- C1-6alquilo, y

C(O)N(C1-6alquilo)2;

B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-; y

A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, C1-7alcoxi, hidroxi, O-Acetato y C3-7cicloalquilo;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y

cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S..

Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina Antecedentes de la invención

Péptidos natriuréticos auriculares endógenos (ANP), también llamados factores natriuréticos atriales (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras en los mamíferos. Los péptidos ANF naturales se inactivan metabólicamente, en particular por una enzima de degradación la cual ha sido reconocida como correspondiente a la enzima endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11, también responsable de por ejemplo, la inactivación metabólica de encefalinas.

La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos de péptidos en el lado amino de los residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, péptido natriurético atrial (ANP, también conocido como ANF), péptido natriurético cerebral (BNP), met- y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelina-1 y la sustancia P. El ANP es un potente vasorrelajante y agente natriurético [véase J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (21)]. La infusión de ANP en sujetos normales da como resultado un potenciamiento marcado reproducible de la natriuresis y la diuresis, que incluye el incremento en la excreción fraccional de sodio, la rata de flujo urinario y la rata de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una vida media corta en la circulación, y la NEP en las membranas de la corteza renal ha demostrado ser la principal enzima responsable por la degradación de este péptido [véase Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)]. Así, los inhibidores de la NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deberían incrementar los niveles de plasma de los ANP y, por lo tanto, se espera que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.

El documento JP4149166 divulga compuestos en la cual se establece que son inhibidores de la proteasa.

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12(22), 11-14 divulga compuestos en la cual se establece que son inhibidores de agrecanasa.

Esta enzima está involucrada en la interrupción de varios oligopéptidos bioactivos, la escisión de enlaces de péptidos en el lado amino de residuos de aminoácidos hidrófobos. Los péptidos metabolizados incluyen péptidos natriuréticos atriales (ANP), bombesina, bradiquinina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo. Algunos de estos péptidos tienen potentes funciones vasodilatadoras y de neurohormonas, actividad diurética y natriurética o efectos mediados de comportamiento.

Resumen de la invención:

El objetivo de la presente invención es proveer compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra, por ejemplo, como inhibidores de la enzima que degrada los ANF en mamíferos, con el fin de prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras de los ANF en mamíferos, mediante la inhibición de la degradación de los mismos a metabolitos menos activos. Los compuestos de esta invención son así particularmente útiles para el tratamiento de afecciones y trastornos que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11.

Así, los compuestos de la invención, mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.11, pueden potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos. Así, en particular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una serie de trastornos, incluyendo hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardiaco, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, la disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial (AF), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto del miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, Enfermedad de Méniére, hiperaldosteroneismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitis. Además, debido a su capacidad para potenciar los efectos de los ANF, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento del glaucoma. Como un resultado adicional de su capacidad para inhibir la endopeptidasa neutra E.C.3.4.24.11, los compuestos de la invención pueden tener actividad en otras áreas terapéuticas incluyendo, por ejemplo el tratamiento de trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación). Los compuestos de la invención también deberían tratar asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como la depresión y la condición psicótica tales como la demencia y la confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), la cicatrización de heridas

(especialmente úlceras diabéticas y venosas llagas de presión ), choque séptico, modulación de la secreción de ácido gástrico, tratamiento de la hiperrenlnemla, fibrosls cistlca, reestenosls, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina. En una realización preferida, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

La Invención es pertinente a los compuestos, métodos para el uso de ellos, y usos de los mismos como se describe aquí. Ejemplos de compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de los ejemplos.

Por lo tanto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I1):

R«

mn

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es H, Ci-7alquilo, hidroxi, Ci.7alcox¡, halógeno, -SH, -S-Ci-7alquilo o NRaRb;

R2 para cada ocurrencia, es independientemente Ci.7alquilo, halo, NO2, CN, Ci-7alcanoilamino, C3-7C¡cloalquilo, hidroxi, Ci.7alcox¡, haloCi-7alquilo, -NRaRb, C6-ioarilo, heteroarilo o heterociclilo;

en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son independientemente H o Ci-7alquilo;

R3 es A2-R4;

R4 es C6-ioarilo o a heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiCi.7alquilo, nitro, -NRaRb, -C()Ci.7alqu¡lo, C()--Ci.7alquilo, Ci7alcoxi, halo, Ci_7alquilo, halo-Ci.7aqu¡lo, C2. 7alquenllo, C6-ioarilo, heteroarilo, -NHS2-Ci-7alqu¡lo y

bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiCi7alqullo, amlno, C()-- Ci_ 7alquilo, Ci.7alcox¡, halo, Ci.7alqu¡lo, halo-Ci.7aqu¡lo, C6-ioarilo, heteroarilo, -NHS2-Ci.7alquilo y bencilo;

R5 es H, halo, hidroxi, Ci.7alcox¡, halo, Ci_7alquilo o halo-Ci.7alqu¡lo; y

X es OH, --Ci-7alquilo, -NRaRb, -NHS()2-Ci.7alqu¡lo, -NHS()2-bencllo o -O- C6-ioarilo; en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-ioarilo, heteroarilo, heterociclilo, C()NH2, C()NH- Ci-6alqu¡lo, y C()N(Ci-6alqu¡lo)2;

B1 es -C()NH- o -NHC(O)-;

y

A2 es un enlace o un C1-7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, Ci.7alcox¡, hidroxi, O-Acetato y C3. 7CÍcloalquilo;

n es , 1,2, 3, 4 o 5;

en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-1 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y

cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

R1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es H, Ci-7alquilo, hidroxl, Ci-7alcox¡, halógeno, -SH, -S-Ci.7alquilo o NRaRb;

R2 para cada ocurrencia, es Independientemente Ci-7alquilo, halo, N2, CN, Ci.7alcanoilamlno, C37cicloalquilo, hidroxi, Ci.7alcox¡, haloCi.7alqullo, -NRaRb, C6-ioarilo, heteroarilo o heterociclilo;

en donde Ra y Rb para cada ocurrencia son Independientemente H o Ci_7alquilo;

R3 es A2-R4;

R4 es C6-ioarilo o un heteroarilo, el cual puede ser monocíclico o bicfclico, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, hidroxiCi_7alquilo, nitro, -NRaRb, -C()Ci_7alqu¡lo, C()--Ci.7alqullo, Ci7alcox¡, halo, Ci.7alqu¡lo, halo-Ci.7aquilo, C2. 7alquenilo, C6-ioarilo, heteroarilo, -NHS2-Ci.7alquilo y

bencilo; o R4 es un heterociclilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, hidroxiCi7alquilo, amino, C()-- C-i. 7alquilo, Ci_7alcoxi, halo, Ci_7alquilo, halo-Ci_7aquilo, C6-ioarilo, heteroarilo, -NHS2-Ci.7alquilo y bencilo;

R5 es H, halo, hidroxi, Ci_7alcoxi, halo, Ci_7alquilo o halo-Ci.7alquilo; y

X es OH, --Ci.7alquilo, -NRaRb, -NHS()2-Ci.7alquilo, -NHS()2-bencilo o -O- C6-ioarilo; en donde

alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C6-ioarilo, heteroarilo, heterociclilo, C()nH2, C(Ó)NH- Ci_6alquilo, y

C()N(Ci.6alquilo)2;

B1 es -C()NH- o -NHC(O)-;

y

A2 es un enlace o un Ci.7 alquileno lineal o ramificado; el cual está opcionalmente sustituido con uno o

más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, Ci.7alcox¡, hidroxi, O-Acetato y C3.7c¡cloalqu¡lo;

n es , 1, 2, 3, 4 o 5;

en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende de 5-1 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y

cada heterociclilo es una unidad estructural monociclica saturada o parcialmente saturada, pero no aromática que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es seleccionado independientemente de O, N y S..

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Vil o VIIA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde A2 es un enlace o CH2 o CH2-CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, R2 es independientemente halo, C1.7 alcoxi, hidroxi, o halo-Ci.7alqullo, n es , 1 o 2 y X es OH o --Ci7alqullo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1 o 2; R2 es meta-cloro o metafluoro y el otro grupo opcional R2 es halo, Ci.7 alquilo, halo-Ci.7 alquilo, hidroxi y Ci7alcox¡, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

7. Una combinación que comprende: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa, un bloqueador del receptor de la angiotenslna, Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueador del canal de calcio, un antagonista de endotellna, un inhibidor de renina, un diurético, un imitador de ApoA-l, un agente antidiabético, un agente de reducción de la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor de endotelina, inhibidores de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5).

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, fallo cardíaco, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, angina, Insuficiencia renal, fallo renal, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial (AF), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, estabilización de la placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, fallo renal, edema cíclico, enfermedad de Méniére, hlperaldosteroneismo, hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, y trastornos de la reproducción, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, estado psicótico, demencia, confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales, curación de heridas, choque séptico, disfunción de la secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis qufstica, reestenosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.