Derivados aminofosfínicos útiles en el tratamiento del dolor.

Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

R1-NH-CH(R2)-P(≥

O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7 (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

para la cual:

- R1 representa un grupo -C(≥O)-O-C(R8)(R9)-OC(≥O)-R10, en el que

- R8 y R9 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

- y R10 representa un grupo alquilo,

• R2 representa:

- un grupo alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,

- un grupo fenilo;

• R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -C(R12)(R13)-OC(≥O)-R14, en el que

- R12 y R13 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

- y R14 representa un grupo alquilo;

• R5 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa:

- un bencilo eventualmente sustituido en el núcleo fenilo por:

- de 1 a 5 átomo(s) de halógeno tal(es) como el flúor o el bromo;

- un grupo OR15 o SR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono;

- un grupo amino;

- un grupo CF3;

- un grupo fenilo; o

- un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones;

• R4 y R5 forman juntos, con el carbono que los lleva:

- un anillo hidrocarbonado saturado de 5 o 6 eslabones; o

- un anillo piperidina, encontrándose el nitrógeno en posición 4 y estando eventualmente sustituido con:

* un grupo -SO2-Ph;

* un grupo CF3;

* un grupo alquilo de C1 a C4;

* un grupo acilo de C1 a C4;

* un fenilo o un bencilo eventualmente sustituido por uno o varios átomo(s) de halógeno, un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4; o

* un heterociclo aromático tal como una piridina o una pirimidina, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4;

• R6 representa:

- un grupo alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y eventualmente sustituido con:

- un grupo OR16, en el que R16 representa un átomo de hidrógeno,

• R7 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un bencilo, un alquilo de C2 a C4, -CHR18-COOR19, -CHR18-OC(≥O)R19 y -CHR18-OC(≥O)OR19, en los que R18 y R19 representan, independientemente el uno del otro, un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Derivados aminofosfínicos útiles en el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere a unos compuestos aminofosfínicos, a su procedimiento de preparación y a su utilización en el tratamiento del dolor, tal como los dolores neuropáticos, neuroinflamatorlos, post-operatorios o los dolores agudos por exceso de noclcepclón.

La percepción, la transmisión y la regulación de los Influjos nociceptivos dependen de varios neurotransmisores, y en particular de las encefalinas. Las encefalinas (met-encefalina y Leu-encefalina) son unos pentapéptidos inicialmente encontrados en el cerebro de mamíferos (Hugues Nature 1975, 258, 577). Las encefalinas se unen principalmente a dos clases de receptores, los receptores p y 5 (Lord et al. Nature 1977, 267,495) cuyas funciones y localizaciones son diferentes (Waksman et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1986, 83,152).

Las propiedades antinociceptivas de las encefalinas se han demostrado después de la administración por vía intracerebroventricular de encefalinas exógenas (Belluzi Nature 1976, 26, 625). Sin embargo, esta respuesta es muy fugaz a causa de una metabolización muy rápida de estos péptldos por las actividades enzimáticas. Unos análogos de encefalinas sintéticas, modificados para hacerlos resistentes a la degradación enzimática, han mostrado unas propiedades antinociceptivas ¡guales a las de la morfina, pero han presentado asimismo los mismos efectos secundarios indeseables que la morfina.

Por otra parte, se sabe que la encefalinas (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met y Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) son fisiológicamente inactivadas por dos metalopeptidasas de zinc, la neprilisina (EC 3.4.24.11, NEP) que escinde la unión Gly3-Phe4 (Malfroy et al. Nature 1978, 276, 523) y la aminopeptidasa N (EC 3.4.11.2, APN) que corta la unión Tyr1-Gly2 de estos péptidos (Waksman et al. Eur. J. Pharmacol. 1985, 117, 233; Roques et al. Pharmacological Reviews 1993, 45, 87-146).

La inhibición de estas dos actividades enzimáticas, protegiendo completamente las encefalinas endógenas de su degradación enzimática (Bourgoin et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1986, 238, 36), revela las actividades farmacológicas y en particular analgésicas y antidepresivas de estos neuropéptidos (Roques Trends Pharmacol. Sci. 2, 21, 475; Jutkiewicz CNS Drugs Reviews 27, 13, 192-26).

Unos trabajos recientes han demostrado que el sistema encefalinérgico, constituido por las encefalinas, por las enzimas de inactivación NEP y APN y por los receptores opioides, estaban presentes a nivel de los nociceptores, es decir sobre las terminaciones extremadamente finas de los nervios sensitivos que transmiten los influjos dolorosos (M.J. Millan Prog. en Neurobiology, 57, 1999,1-164). Así:

i) el gen de la preproencefalina se expresa en los ganglios dorsales de los nervios espinales, y después se transporta a la periferia a nivel de los nociceptores (Antunes-Bras J et al. Neuroscience 21, 13, 173- 183),

ii) las encefalinas son expresadas en gran cantidad en las células inmunitarias atraídas hacia los tejidos lesionados (Przewlocki R et al. Neuroscience 1992, 48(2), 491-5) y liberadas en estas células sobre el sitio de la lesión (Rittner HL et al. FASEB J. 26, 2, 2627-2629),

Ni) los receptores opioides están presentes en las terminaciones periféricas (Hassan AHS et al. Neuroscience 1993, 55, 185-195),

iv) finalmente, la actividad de las dos peptidasas NEP y APN se aumenta a nivel de los leucocitos reclutados por la inflamación (Salzet M et al. Trends in Neuroscience 2, 23, 55-555).

Los inhibidores mixtos de las dos actividades enzimáticas, descritos en la técnica anterior, son unos profármacos que se pueden clasificar en dos grandes familias.

La primera familia corresponde a unos derivados de aminoácidos que asocian, mediante un puente disufluro, un potente inhibidor de NEP y un potente inhibidor de APN (FR 2 651229, J. Med. Chem. 1992, 35, 2473). Estas moléculas presentan una excelente actividad antinociceptiva por vía intravenosa (iv). Una nueva generación de moléculas más solubles ha permitido obtener unos compuestos que presentan una buena actividad por vía oral (FR 2 892 413, FR 2 892 414 y FR 8/5392).

La segunda familia comprende unos compuestos que inhiben conjuntamente el APN y la NEP. Son bien unos compuestos con función hidroxamato (FR 2 518 88 y FR 2 65 4), o bien unos compuestos aminofosfínicos (FR 2 755 135 y FR 2 777 78).

Los compuestos con función hidroxamato, descritos en estos documentos, presentan una excelente actividad in vitro e in vivo después de la administración por vía intracerebroventricular. Esto se ha demostrado en particular en las

publicaciones siguientes (Eur. J. Pharmacol. 1984, 12, 525-528; Eur. J. Pharmacol. 1989, 165, 199-27; Eur. J. Pharmacol. 1991, 192, 253-262). También se ha podido observar una actividad significativa después de la administración iven un modelo de rata artrítica (Brain Research 1989, 497,94-11).

Los compuestos aminofosfínicos descritos en las solicitudes FR 2 755 135 y FR 2 777 78 presentan a nivel del átomo de nitrógeno terminal, bien una función amina libre o bien una función imina. Ahora bien, se ha constatado por los inventores que, en condiciones fisiológicas, los compuestos que tienen tal función imina no inhiben la actividad de las dos peptidasas NEP y APN. Los inventores han descubierto que, para asegurar la actividad, es importante que el profármaco regenere una función amina libre, lo que no es posible en presencia de una imina, en condiciones fisiológicas.

En los compuestos descritos en la solicitud FR 2 755 135, la función ácido fosfínico se deja libre o está protegida por un grupo protector que es un alquilo o un bencilo. Pero se ha descrito después que la actividad disminuye cuando la función ácido fosfínico no está protegida (Hecker S. J. y Erion M. D. J. Med. Chem. 28, 51, 2328-2345).

En los compuestos descritos en la solicitud FR 2 777 78, la función ácido fosfínico está protegida por un grupo protector que es:

bien un grupo -CH(X)--C()-Y, con X, Y= alquilo o fenilo;

- o bien un grupo éster de S-aciltioetilo (SATE) de fórmula -CH2-CH2-S-CO-W, con W = alquilo o fenilo.

Sin embargo, el grupo SATE no puede ser utilizado en terapia humana debido a la toxicidad del producto cíclico (sulfuro de etileno) generado por la hidrólisis de tioéster en el cuerpo humano (Hecker S. J. y Erion M. D. J. Med. Chem. 28, 51, 2328-2345).

Los inventores han constatado además, por primera vez, que la presencia conjunta de un grupo -CH(X)--C()-Y, protector de la función ácido fosfínico, y de una función amina libre, conduce a la formación de un producto de transferencia inactivo (formación de una amida -N-C()-Y que no es hidrolizable; véase el ejemplo 13).

Sin embargo, en el caso de los derivados aminofosfínicos descritos en la solicitud FR 2 777 78, se ha demostrado una buena actividad antinociceptiva, con una larga duración de acción, en modelos animales de nocicepción después de la administración por vía iv o ip (intraperitoneal) cuando las moléculas estudiadas se han solubilizado en una mezcla de aceite, etanol y agua (J. Med. Chem. 2, 43, 1398-148; J. Med. Chem. 21, 44, 3523-353; Pain 23, 14, 139-148). No obstante, ninguna se estas moléculas ha sido suficientemente soluble en un soluto administrable en el ser humano, y no se ha detectado ninguna actividad antinociceptiva significativa después de la administración por vía oral.

Los documentos US n° 5.476.847, WO 97/263 y Nature rev. 25, 4, 115-26 describen unos derivados de ácido fosfónico que responden a la fórmula general (I) para la cual R1 no representa un grupo -C(=)--C(R8)(R9)- OC(=)-R , útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (US n° 5.476.847, WO 97/263) o para el tratamiento de dolores neuropáticos e Inflamatorios (Nature rev. 25, 4, 115-26).

Uno de los objetivos de la invención es, por lo tanto, proporcionar nuevos compuestos de tipo aminofosfínico estables, capaces de inhibir conjuntamente y con una larga duración de acción (es decir, por lo menos 2 h) las dos actividades enzimáticas (neprilisina y amlnopeptldasa N) responsables de la degradación de las encefalinas y, por lo tanto, de amplificar de manera Importante las propiedades farmacológicas de estos péptidos después de la administración oral o después de la puesta en solución en un soluto compatible con una administración en el ser humano.

Con este objetivo, la función amina primaria de los inhibidores aminofosfínicos se ha sustituido por unos grupos de protección temporal fisiológicamente aceptables, la función ácido carboxílico se ha esterificado o no, y la función ácido fosfínico se ha dejado libre o está sustituida por unos grupos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

Ri-NH-CH(R2)-P(=)(R3)-CH2-C(R4)(R5)-CNH-CH(R6)-CR7 (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para la cual:

Ri representa un grupo -C(=)--C(R8)(R9)-C(=)-R1°, en el que

o R8 y R9 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o y R1 representa un grupo alquilo,

R2 representa:

- un grupo alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,

- un grupo fenllo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -C(R12)(R13)-C(=)-R14, en el que

o R12 y R13 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o y R14 representa un grupo alquilo;

Rs representa un átomo de hidrógeno y R4 representa:

un bencilo eventualmente sustituido en el núcleo fenilo por: o de 1 a 5 átomo(s) de halógeno tal(es) como el flúor o el bromo;

o un grupo OR15 o SR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o una cadena hldrocarbonada, saturada o ¡nsaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono;

o un grupo amino;

o un grupo CF3;

o un grupo fenilo; o

o un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones;

R4 y R5 forman juntos, con el carbono que los lleva:

- un anillo hidrocarbonado saturado de 5 o 6 eslabones; o

- un anillo piperidina, encontrándose el nitrógeno en posición 4 y estando eventualmente sustituido con:

* un grupo -S2-Ph;

* un grupo CF3;

* un grupo alquilo de C1 a C4;

* un grupo acilo de C1 a C4;

* un fenilo o un bencilo eventualmente sustituido por uno o varios átomo(s) de halógeno, un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4; o

* un heterociclo aromático tal como una piridina o una pirimidina, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4;

R6 representa:

- un grupo alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y eventualmente sustituido con:

o un grupo OR16, en el que R16 representa un átomo de hidrógeno,

R7 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un bencilo un alquilo de C2 a C4, -CHR18-COOR19, -CHR18-C(=)R19 y -CHR18-C(=)R19, en los que R18 y R19 representan, independientemente el uno del otro, un grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalqullo, heteroalquilo, heteroarllo o heteroarllalquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R-i representa un grupo -(C=)-CHMe- OC(=)CHMe2.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CHMe-C(=)CHMe2, y preferentemente representa un átomo de hidrógeno.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R6 representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como un etilo, o un grupo bencilo o un grupo -CH(CH3)--C(=)--Et.

6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de éste, seleccionado de entre los compuestos siguientes:

Éster bencílico del ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{hidroxi-[1 -(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilami no)-etil]-fosfinoil}- propionilamino)-propiónico

Ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{hidroxi-[1 -(1 -isobuti riloxi-etoxicarbonilami no)-etil]-fosfi noil}-propionilamino)-

propiónico

Éster etílico del ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{hidroxi-[1-(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}- propionilamino)-propiónico

Éster etoxicarboniloxi del ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{hidroxi-[1-(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamíno)-et¡l]-fosfino¡l}- propionilamino)-propiónico

Ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{( 1 -isobuti riloxi-etoxi)-[1 -(1 -isobut¡r¡lox¡-etox¡carbon¡lamino)-etil]-fosfinoil}-

propionilamino)-propiónico

Éster bencílico del ácido 2-(2-(4-bromo-bencil)-3-{hidroxi-[1-(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamíno)-et¡l]-fosfino¡l}- propionilamino)-propiónico

Ácido 2-(2-(4-bromo-bencil)-3-{hidroxi-[1-(1-¡sobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propíon¡lam¡no)-

propiónico

Ácido 2-[2-{hidroxi-[(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-fenil-metil]-fosfinoilmetil}-3-(4-tíofen-3-¡l-fen¡l)-

propionilamino]-propiónico

Ácido 2-[2-{hidroxi-[(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-fenil-metil]-fosfinoilmetil}-3-(4-tiofen-3-íl-fen¡l)-

propionilamino]-3-hidroxipropiónico

Ácido 2-(3-bifenil-4-il-2-{hidroxi-[(1-isobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-tiofen-3-il-metil]-fosfinoilmetil}-prop¡on¡lamino)- propiónico

Ácido 2-{3-bifenil-4-il-2-[hidroxi-(1 -isobutiriloxi-metoxicarbonilamino-etil)-fosfinoilmetil]-propíon¡lam¡no}-prop¡ón¡co

Ácido 1-(1-{[3-bifenil-4-il-2-(1-carboxi-etilcarbamoil)-propil]-hidroxi-fosfinoil}-etilcarbamoiloxi)-etilo del ácido 2- dimetil-propiónico

Ácido 2-[(1-{Hidroxi-[1-(1-¡sobutiriloxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoilmetil}-ciclopentanocarbonil)-amino]-

propiónico

Ácido 2-[(1 -Acetil-4-{hidroxi-[1 -(1 -isobutiriloxi-etoxicarbonilami no)-etil]-fosfinoilmetil}-pi peridin-4-carbonil)-amino]- propiónico.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento, destinado en particular para el tratamiento del dolor, tal como dolores intensos o dolores neuropáticos o neuroinflamatorios.

8. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada por que el vehículo es apropiado para una administración por vía oral.

1. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 o 9, que comprende además por lo menos otro principio activo, en particular un analgésico seleccionado de entre el grupo constituido por la morfina y sus derivados, el tetrahidrocannabinol y sus derivados, los derivados de Gaba, tales como la Gabapentina o la Pregabalina, un antagonista de los receptores purinérgicos P2X3 o las toxinas botúlicas, tales como la toxina botúlica A.

11. Composición farmacéutica que comprende:

(i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y

(ii) por lo menos otro principio activo, seleccionado de entre el grupo constituido por la morfina y sus derivados, el tetrahidrocannabinol, los derivados de Gaba tal como la Gabapentina o la Pregabalina, un antagonista de los receptores purinérgicos P2X3 y las toxinas botúlicas tales como la toxina botúlica A

como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para su utilización como medicamento destinado al tratamiento de los dolores neuropáticos o inflamatorios, causados en particular por una diabetes de tipo I o II, una infección viral o retroviral, una quimioterapia de un cáncer, una radioterapia, una intervención quirúrgica que incluye la ilusión de los amputados y las secuelas de una mastectomía, el alcoholismo, una neuralgia facial, un traumatismo tal como un síndrome del plexo braquial, una radiculopatía o una radiculalgia, tal como una ciática, una cruralgia o un síndrome del desfiladero toracobraquial, una fibromialgia, un síndrome de las piernas inquietas, un dolor articular inflamatorio causado en particular por la artritis o una fase aguda de la artrosis, un dolor articular degenerativo causado en particular por la artrosis, o también una lumbalgia.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada por que el vehículo es apropiado para una administración por vía sublingual, parenteral, subcutánea, pulmonar, nasal, intramuscular, intravenosa, intratecal, ¡ntra-articular o transdérmica.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende además por lo menos otro principio activo, en particular un analgésico seleccionado de entre el grupo constituido por la morfina y sus derivados, el tetrahidrocannabinol y sus derivados, y sus mezclas.

15. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 13 o 14, para su utilización como medicamento destinado al tratamiento de los dolores intensos.