DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS QUE CONTIENEN UN GRUPO DISULFANILO COMO INHIBIDORES MIXTOS DE LA NEPRILISINA Y DE LA AMINOPEPTIDASA N.

Compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente: H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-R5 en la que:

R1 representa: - una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por: * un radical OR, SR o S(O)R, representando R en cada uno de estos radicales, un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o bencilo, * un radical fenilo o bencilo, - un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por: * 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, * un radical OR, SR o S(O)R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, - un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, que posee como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido; R2 representa: - un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por: * 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor, * un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, * un grupo amino eventualmente mono- o di-sustituido por un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, * un ciclo aromático de 5 ó 6 átomos, - un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, - un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, estando los átomos de nitrógeno y de azufre eventualmente oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido. R5 representa un radical CH(R3)-COOR4 en el que R3 representa: - un hidrógeno, - un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente - una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo), lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, - un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por: * 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, * un radical OR o SR, teniendo R la misma definición que anteriormente. y OR4 representa - un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR', representando R' en cada uno de estos radicales * una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi * un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6, * un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo - un grupo OCH(R")O(CO)OR' u OCH(R")O(CO)R', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente y representando R" * un átomo de hidrógeno, * una cadena alquilo de C1-C6 lineal o ramificada eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi, * un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6, * un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, - un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente - un radical glucósido tal como D-glucosa, b-D-glucopiranosa, a- o b-galactopiranosa, - un radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2; así como las sales de adición de dichos compuestos (I) con unos ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Derivados de aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo como inhibidores mixtos de la neprilisina y de la aminopeptidasa N.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores mixtos de la neprilisina y de la aminopeptidasa N.

Se sabe que los péptidos opiáceos naturales o encefalinas - (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met o Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) -son esencialmente degradados por dos metalopeptidasas de zinc, la neprilisina (EC 3.4.24.11) que escinde la unión Gly3-Phe4 (Nature 276 (1978) 523) y la aminopeptidasa N (EC 3.4.11.2) que corta la unión Tyr1-Gly2 de estos péptidos (Eur. J. Pharmacol. 117 (1985) 233; revisión en Pharmacological review., 1993, 45, 87-146) . Se conocen unos inhibidores mixtos de estas dos enzimas que, protegiendo completamente las encefalinas endógenas de su degradación enzimática, revelan las actividades farmacológicas, en particular analgésicas y antidepresivas, de las encefalinas. Los inhibidores mixtos, descritos en la técnica anterior, de estas dos actividades enzimáticas, son unos compuestos con función hidroxamato (FR 2 518 088 y FR 2 605 004) , unos compuestos aminofosfínicos (FR 2 755 135 y FR 2 777 780) y unos derivados de aminoácidos (FR 2 651 229) . Los compuestos descritos en estas solicitudes de patente presentan una excelente actividad in vitro e in vivo después de la administración por vía intracerebroventricular; esto se ha demostrado particularmente en el caso de los hidroxamatos (Eur. J. Phamacol., 102, (1984) , 525-528; Eur. J. Pharmacol., 165, (1989) , 199-207; Eur. J. Pharmacol., 192, (1991) , 253-262) , para los cuales una actividad significativa ha podido ser demostrada asimismo después de una administración intravenosa (iv) en un modelo de rata artrítica (Brain Research, 497, (1989) , 94-101) . En el caso de los derivados fosfínicos y de los derivados de aminoácidos, una buena actividad in vivo ha sido demostrada después de la administración por vía iv, cuando las moléculas estudiadas han sido solubilizadas en una mezcla de aceite, de etanol y de agua (J. Med. Chem., 43, (2000) , 1398-1408; J. Med Chem., 44, (2001) , 3523-3530; J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992) , 181-190) . Sin embargo, incluso si uno de los compuestos que pertenece a la serie de los derivados de aminoácidos ha resultado relativamente soluble en agua (Pain, 73, (1997) , 383-391) , ninguna de las moléculas descritas anteriormente posee una solubilidad en fase acuosa y una biodisponibilidad suficientes para ser administrada por vía oral y presentar unas respuestas analgésicas interesantes a unas dosis suficientemente bajas en el animal para ser extrapoladas al ser humano. Asimismo, ninguna de las moléculas citadas anteriormente permite una administración intravenosa puesto que exigen en los ensayos en animales una solubilización en unas mezclas incompatibles con la administración por esta vía en el ser humano.

Uno de los objetivos de la invención es proporcionar nuevos compuestos hidrosolubles capaces de inhibir conjuntamente las dos actividades enzimáticas responsables de la degradación de las encefalinas y de manifestar sus propiedades farmacológicas después de la puesta en disolución en un soluto acuoso y de una inyección intravenosa, subcutánea, percutánea, intratecal, intraarticular y por vía oral o nasal.

Generalmente, se admite que la barrera hematoencefálica es más fácilmente franqueable por unas moléculas hidrófobas y no polares. Sin embargo, de manera inesperada, las moléculas hidrófilas que han sido sintetizadas presentan unas respuestas potentes en unos ensayos centrales que indican la existencia de una buena capacidad para alcanzar las estructuras cerebrales, sean cuales sean las vías de administración (con la excepción de la vía local) . Otro objetivo de la invención es proporcionar unos nuevos compuestos que presentan unas propiedades de las sustancias morfínicas, en particular la analgesia, los efectos beneficiosos sobre el comportamiento (disminución de la componente emocional del dolor y respuestas antidepresivas) y unos efectos periféricos (antidiarreico, antitusivo, antiinflamatorio) sin tener los inconvenientes principales (tolerancia, dependencias física y psíquica, depresión respiratoria, estreñimiento, nauseas) . Además, los dolores inflamatorios y neurogénicos, cuya componente periférica es importante, se reducen, incluso se eliminan, mediante los compuestos de la invención administrados por vía oral y por lo tanto sin que éstos tengan la obligación de alcanzar el sistema nervioso central. Este resultado, muy interesante pero inesperado, ha sido demostrado formalmente mediante la utilización de un antagonista incapaz de entrar en el cerebro. Esto reduce totalmente todos los efectos debidos a la estimulación de los receptores opiáceos cerebrales por los compuestos de la invención, sin alterar los efectos analgésicos de los compuestos sobre estos dolores, en particular neurogénico.

La invención tiene más particularmente por objeto unos compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente:

H2N-CH (R1) -CH2-S-S-CH2-CH (R2) -CONH-R5

en la que:

R1 representa:

- una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por:

* un radical OR, SR o S (O) R, en cada uno de estos radicales, R representa un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o bencilo,

* un radical fenilo o bencilo, -un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,

* un radical OR, SR o S (O) R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, -un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, que posee como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido;

R2 representa: -un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor,

* un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,

* un grupo amino eventualmente mono-o di-sustituido por un grupo alifático, cíclico o lineal, de 1 a 6 átomos de carbono,

* un ciclo aromático de 5 ó 6 átomos, -un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, -un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, pudiendo los átomos de nitrógeno y de azufre estar oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido. R5 representa: a) un radical CH (R3) -COOR4 en el que R3 representa: -un hidrógeno, -un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente

- una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) , lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,

- un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, * un radical OR o SR, teniendo R la misma definición que anteriormente. y OR4 representa -un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH (CH3) COOR', representando R' en cada uno de estos radicales

* una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi

* un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,

* un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo

- un grupo OCH (R") O (CO) OR' u OCH (R") O (CO) R', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente y representando R"

* un átomo de hidrógeno,

* una cadena alquilo de C1-C6 lineal o ramificada eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi,

* un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,

* un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo,

- un radical triglicérido OCH (CH2OCOR') 2 u OCH2-CH (OCOR') -CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente

- un radical glicósido tal como D-glucosa, β-D-glucopiranosa, α-o β-galactopiranosa,

- un radical sulfonato OCH2CH2 (SO2) CH3,

- un radical OCH... [Seguir leyendo]

1. Compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente:

H2N-CH (R1) -CH2-S-S-CH2-CH (R2) -CONH-R5

en la que:

R1 representa:

- una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de

carbono, eventualmente sustituida por:

* un radical OR, SR o S (O) R, representando R en cada uno de estos radicales, un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o bencilo,

* un radical fenilo o bencilo, -un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,

* un radical OR, SR o S (O) R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, -un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, que posee como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido;

R2 representa: -un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor,

* un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,

* un grupo amino eventualmente mono-o di-sustituido por un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono,

* un ciclo aromático de 5 ó 6 átomos, -un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, -un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, estando los átomos de nitrógeno y de azufre eventualmente oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido.

R5 representa un radical CH (R3) -COOR4 en el que R3 representa:

- un hidrógeno,

- un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente

- una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) , lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,

- un radical fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:

* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, * un radical OR o SR, teniendo R la misma definición que anteriormente. y OR4 representa -un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH (CH3) COOR', representando R' en cada uno de estos radicales

* una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4

eventualmente sustituido por un grupo metoxi

* un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,

* un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo

- un grupo OCH (R") O (CO) OR' u OCH (R") O (CO) R', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente y representando R"

* un átomo de hidrógeno,

* una cadena alquilo de C1-C6 lineal o ramificada eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1 a C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi,

* un grupo cicloalquilo de C5 a C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,

* un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, -un radical triglicérido OCH (CH2OCOR') 2 u OCH2-CH (OCOR') -CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente -un radical glucósido tal como D-glucosa, β-D-glucopiranosa, α-o β-galactopiranosa, -un radical sulfonato OCH2CH2 (SO2) CH3, -un radical OCH (CH2OH) 2; así como las sales de adición de dichos compuestos (I) con unos ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por un radical SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente, en particular R representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.

3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical R2 representa un radical bencilo o un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 ó 6 átomos, aromático o saturado, que posee como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical OH o SH.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical OR4 representa un grupo OCH (R") O (CO) OR' u OCH (R") O (CO) R',

- representando el radical R' una cadena alquilo de C1-C4, en particular el radical etilo, y -representando el radical R'' un radical metilo, CH (CH3) 2, ciclohexilo o fenilo.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque se seleccionan de entre los compuestos siguientes: 1- (2- (1- (2, 3-diacetoxipropoxicarbonil) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil) -3-metilsulfanil-propil-amina, 1- (2- (1- (2-metanosulfoniletoxicarbonil) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropil-amina, 1- (2- (1- (1-etoxicarboniloxietoxicarbonil) ) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil) -3-metil-sulfanilpropil-amina,

1. (2- (1-etoxicarbonilmetiloxicarboniletilcarbamoil) -3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropil-amina, 1- (2- (1- (1-etoxicarboniloxietoxicarbonil) -2-hidroxipropilcarbamoil) -3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil) -3metilsulfanilpropil-amina, 1- (2- (1- (2-acetoxi-1-acetoximetiletoxicarbonil) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropilamina, 1- (2- (1- (2-hidroxi-1-hidroximetiletoxicarbonil) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropilamina, 1- (2- (1- (3, 4, 5, 6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetoxicarbonil) -etilcarbamoil) -3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil) -3metilsulfanilpropil-amina, 1- (2- (1- (1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonil) -2-hidroxipropilcarbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropil amina, 1- (2- (1- (2-acetoxi-1-acetoximetil-etoxicarbonil) -2-hidroxipropilcarbamoil) -3-fenilpropildisulfanilmetil) -3metilsulfanilpropil-amina, 1- (2- ( (1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanilpropil-amina. 3- (2-amino-4-metilsulfanil-butildisulfanil) -2-bencil-N- (5-etil- (1, 3, 4) -tiadiazol-2-il) -propionamida 1- (2- ( (1-etoxicarboniloxi-2-metil-propoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanil-propil amina 1- (2- ( (ciclohexil-etoxicarboniloxi-metoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanil-propilamina 1- (2- ( (etoxicarboniloxi-fenil-metoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metilsulfanil-propil-amina 3-metilsulfanil-1- (3-fenil-2- ( (1-propioniloxi-etoxicarbonilmetil) -carbamoil) -propildisulfanilmetil) -propil-amina 1- (2- ( (2-metil-1-propioniloxi-propoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metil-sulfanil-propil-amina 1- (2- ( (ciclohexil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil) -carbamoil) -3-fenil-propildisulfanilmetil) -3-metil-sulfanil-propil-amina 3-metilsulfanil-1- (3-fenil-2- ( (fenil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil) -carbamoil) -propildisulfanilmetil) -propil-amina

7. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a título de medicamentos.

8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un excipiente farmacéuticamente apropiado, en particular un excipiente apropiado para una administración por vía oral, nasal o intravenosa.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque está destinada al tratamiento de la depresión y de los diferentes tipos de dolor, tales como el dolor agudo, el dolor nociceptivo, el dolor inflamatorio y el dolor neurogénico.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión y del dolor.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque comprende además por lo menos un derivado de cannabinoides, en particular el Δ9-tetrahidrocannabinol.

12. Utilización de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y de por lo menos un derivado de cannabinoides, en particular el Δ9-tetrahidrocannabinol, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión y del dolor.

13. Composición farmacéutica que comprende

i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, ii) por lo menos un derivado de cannabinoides, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, 9 u 11, caracterizada porque comprende además morfina o uno de sus derivados.

15. Utilización de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y de morfina o de uno de sus derivados, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión y del dolor.