Derivado de anillo aromático nitrogenado de 6 miembros y agente farmacéutico que comprende el mismo.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa):**Fórmula**

en la que

R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

R7es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

E es un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo en el que R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de anillo aromático nitrogenado de 6 miembros y agente farmacéutico que comprende el mismo La presente invención se refiere a un compuesto nuevo y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la capacidad de estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad de estimular la angiogénesis y, por tanto, son eficaces en la reducción o tratamiento de lesiones del sistema nervioso central, tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades cardíacas isquémicas, tales como infarto de miocardio y angina orgánica, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, tales como isquemia crítica de extremidades o efectos secundarios de estas enfermedades u otras enfermedades contra las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces.

Técnica anterior

La solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2005 – 239711 (Documento patente 1) indica lo siguiente:

“El progreso en el estudio de los factores reguladores de la angiogénesis ha conducido a aplicaciones terapéuticas de estos factores. Entre los factores que se sabe que estimulan la angiogénesis están el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) . Estos factores de crecimiento y sus genes se están usando ahora para tratar enfermedades que requieren mejora en la circulación sanguínea (tal como la arteriosclerosis obliterante y enfermedades cardíacas isquémicas) .

No obstante, estos factores de crecimiento son proteínas y, por tanto, son difíciles de administrar por vía oral. También suponen otros problemas sobre las respuestas anafilácticas causadas por la administración repetida, la seguridad de los vectores virales usados en terapias génicas y efectos secundarios tales como edema. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos.”

Se sabe que determinadas enfermedades se deben a un trastorno orgánico asociado con la retracción neurítica y la pérdida de sinapsis, aunque su etiología puede variar de una enfermedad a otra. Dichas enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Hungtington.

Las lesiones del sistema nervioso central, como la hemorragia cerebral, el infarto cerebral, el tumor cerebral, la lesión cerebral y la lesión de la médula espinal, también pueden estar causadas por un trastorno orgánico asociado con la retracción de neuritas y la pérdida de sinapsis.

Se han desarrollado diferentes medicamentos para estas enfermedades que actúan para proteger las neuronas mediante diferentes mecanismos.

Ninguno de estos medicamentos proporciona un tratamiento fundamental para estas enfermedades y son menos que satisfactorios a pesar de que pueden retrasar el progreso de la enfermedad hasta cierto punto. En particular, no existe un tratamiento eficaz para el infarto cerebral que se use actualmente en todo el mundo aparte del activador del plasminógeno tisular (tPA) .

Aunque en la actualidad se están desarrollando varios medicamentos diseñados para proteger a las neuronas, ninguno de ellos está dirigido a la estimulación activa de la recuperación de la función nerviosa después de un infarto cerebral.

La regeneración de las células madre neurales ha atraído mucha atención y se están realizando muchos estudios en un esfuerzo por implantar las células. No obstante, en lo que se refiere al tratamiento del infarto cerebral, las células madre neurales implantadas no sirven como neuronas para formar redes neuronales, ya que las células madre neurales tienen una pequeña probabilidad de supervivencia después de la implantación o pueden no diferenciarse en neuronas.

Estudios recientes sugieren que la remodelación vascular, tal como la angiogénesis, es esencial para la generación y regeneración, así como para la posterior diferenciación y maduración de las células madre neurales y otras células tras un infarto cerebral (documento no patente 1: J. Clin. Invest., : 114, 2004) . Por lo tanto, se requiere un tratamiento eficaz para el infarto cerebral, no sólo para proporcionar una protección directa de las neuronas para prevenir el progreso del daño neuronal, sino también para estimular el sobrecrecimiento axonal requerido para la regeneración / remodelación de las redes vasculares y la reconstrucción de nuevas redes neuronales en la penumbra isquémica dañada (Documento no de patente 2: Science, 3:272 (5262) , p664 -666 (1996) ) .

En estas circunstancias, un compuesto de peso molecular bajo que puede actuar estimulando el sobrecrecimiento axonal y estimulando la angiogénesis y que se puede administrar por vía oral se considera un potencial fármaco eficaz en la reducción o tratamiento de lesiones del sistema nervioso central tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio y angina

orgánica, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, tales como isquemia crítica de extremidades o efectos secundarios de estas enfermedades u otras enfermedades, así como otras enfermedades contra las que los compuestos de la presente invención se consideran eficaces. Dicho compuesto también se considera un potencial fármaco eficaz en la reducción o el tratamiento de síntomas que resultan de un trastorno funcional u orgánico del cerebro, incluyendo las lesiones isquémicas cerebrales, tales como secuelas de infarto cerebral, hemorragia cerebral y arteriosclerosis cerebral, así como enfermedades asociadas con un trastorno orgánico resultante de demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y secuelas de lesiones cerebrales, lesiones de la médula espinal y cirugía cerebral.

Se cree que el compuesto descrito anteriormente que puede estimular la angiogénesis actuaría con eficacia en las lesiones ocluidas halladas en enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, tales como arteriosclerosis obliterante, enfermedad de Buerger y enfermedad de Raynaud. Se considera que el compuesto es particularmente eficaz contra la isquemia crítica de las extremidades y otros síntomas graves contra los que los medicamentos convencionales no tienen ningún efecto.

Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2005 -239711

Documento no patente 1: A. Taguchi, et al., J. Clin. Invest., 114:3, p330 -338 (2004)

Documento no patente 2: M. Barinaga, Science, 3:272 (5262) , p664 -666 (1996)

Divulgación de la invención En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para uso en el tratamiento o la reducción de enfermedades, incluyendo lesiones nerviosas centrales tales como lesión cerebral y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas del corazón, tales como infarto de miocardio y angina de pecho orgánica, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas tales como la isquemia crítica de las extremidades, y secuelas de estas enfermedades, siendo el agente terapéutico altamente seguro que tiene la capacidad para estimular el sobrecrecimiento axonal en combinación con la capacidad para estimular la angiogénesis siendo adecuado para que forme una preparación oral, tales como comprimidos y polvos, una preparación parenteral tal como inyecciones, y una preparación externa tales como ungüentos y cataplasmas.

Medios para resolver los problemas Para lograr el objeto descrito con anterioridad, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa) :

en la que R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-aa) :

en la que R1y R2 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo éster de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, una grupo alquilo cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. R5 y R6son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico no sustituido o sustituido con halógeno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R7es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; E es un átomo de oxígeno o un-NR8 grupo en el que R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (Iaa) , R1 and R2 son cada uno un grupo metilo, R3, R4, R5, y R6son cada uno un átomo de hidrógeno, y R7es un grupo alquilo C1a C5.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

N- (1-bencil-piperidina-4-il) -2 - (4, 6-dimetil-5-nitropirimidin-2-ilamino) -N-metilacetamida; 2 - (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-ilamino) -N- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilacetamida 2 - (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-iloxi- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilacetamida; 2 - (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-iloxi- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilapropanamida; N- (1-bencil-piperidina-4-il) -2 - (4, 6-dimetil-5- (metilamino) pirimidina-2-iloxi) -N-metilpropanamida 2 - (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-iloxi- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-ciclopropilacetamida; y 2 - (5-amino-4 , 6-diisopropilpirimidina-2-iloxi- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilacetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste en:

- (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-ilamino) -N- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilacetamida; y 2 - (5-amino-4 , 6-dimetilpirimidina-2-iloxi- (1-bencil-piperidina-4-il) -N-metilacetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.

6. Una preparación farmacéutica como se define en la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento o la reducción de una enfermedad incluyendo lesiones en el sistema nervioso central, tales como traumatismos cerebrales y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas cardíacas y enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, o las secuelas de estas enfermedades.

7. Un agente para estimular el crecimiento axonal y / o estimular la angiogénesis o un agente terapéutico para tratar

o reducir una enfermedad, incluyendo lesiones en el sistema nervioso central, tales como traumatismos cerebrales y lesión de la médula espinal, infarto cerebral, enfermedades isquémicas cardíacas y enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, o las secuelas de estas enfermedades, mediante la estimulación del crecimiento axonal y / o la estimulación de la angiogénesis, que contiene un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.