Procedimiento para la preparación de dabigatran etexilato.

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7,

**Fórmula**

caracterizado porque un compuesto de la fórmula 6**Fórmula**

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3**Fórmula**

en la cual, en los compuestos anteriores 7, 6 y 3, los radicales R1, R2 y R3 significan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C1-6) y Hal ≥ cloro o bromo.

Procedimiento para la preparación de dabigatran etexilato 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, especialmente Dabigatran Etexilato (CAS 593282-2- 3), ya son conocidas de la solicitud de patente internacional WO 98/3775, dadas a conocer como principios activos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de trombina. Los principales campos de indicación 1 del compuesto de la fórmula química I son la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas y la profilaxis de infartos (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviadamente SPAF).

En el documento WO 98/3775 se propone preparar las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas por reacción de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos con amoniaco. Este procedimien- 15 to es muy complejo desde el punto de vista técnico de la producción, y conduce a una elevada carga de ácidos a evacuar (véanse también los documentos WO 27/71743, WO 27/ 71742).

A continuación se describe un procedimiento mejorado para la preparación de Dabigatran Etexilato, así como de compuestos análogos a éste. Por la adaptación a los nuevos materiales de partida, a la aplicación de catálisis de 2 transferencia de fases y a la formación del bencimidazol sin la utilización de reactivos de acoplamiento, se consigue una síntesis de Dabigatran Etexilato claramente más eficiente. En este caso, la elevada selectividad en el acoplamiento de los productos intermedios (etapa 2) contribuye esencialmente a la rentabilidad de la nueva ruta de síntesis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7:

en la cual, aquí y en lo sucesivo, R1, R2 y R3, en cada caso Independientemente entre sí, significan alquilo(Ci-6) y Hal = cloro o bromo, preferentemente cloro, para 5 se pueden poner conforme a la Invención anhídrido de ácido haloge- noacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3 o cloruro de halógenoacetilo 5b-4, preferentemente para 5 se pone anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1 u ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3.

Preferentemente R1, R2 y R3 significan aquí y en lo sucesivo, en cada caso Independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo, de modo particularmente preferido metilo, etilo o hexilo, especialmente significan R1 = hexilo; R2 = metilo y R3 = etilo.

En la etapa 1a reaccionan p-aminobenzamidina 1 y alqu¡l(Ci-6)cloroform¡ato 2 para dar el producto intermedio 3 (4- aminobenzamidin-alquil(Ci-6)-carbamato)).

Para ello, se refrigera la amlnobenzamidina 1, preferentemente como hidrocloruro, de modo particularmente preferido como dihidrocloruro, en un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetona, acetato de etilo y acetato de butilo, Preferentemente acetona, a menos de 4°C, preferentemente 1 a 35°C, particularmente preferido 15 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. A continuación se añade NaOH o una base comparable, y un cloroformiato 2 (R1 =alqu¡lo(Ci-6)). A continuación del tiempo de reacción de aproximadamente 5 a 3 min, preferentemente 1 a 2 min, se separan las fases.

La mezcla se concentra y se diluye con un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetato de butilo y acetato de etilo, preferentemente acetato de butilo y se purifica por extracción con agua.

A continuación, el producto se precipita con un ácido S seleccionado del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico, preferentemente ácido clorhídrico, y eventualmente se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetona, acetato de butilo y acetato de etilo o una mezcla de ellos, preferentemente una mezcla de acetona y acetato de butilo. La relación de mezcladura preferida de acetona a acetato de butilo es 1:1. Se obtiene el compuesto 3 como la sal correspondiente al ácido S anteriormente citado.

En una etapa paralela 1b se hace reaccionar el compuesto 4 con el compuesto 5 para dar el producto intermedio 6. Etapa 1 b

La síntesis de bencimidazoles con ácidos carboxílicos o cloruros de ácido activados por reactivos de acoplamiento, es conocida, sin embargo no ha sido descrita hasta ahora con anhídridos de ácido a-monocloroacético. En este caso, para 5 se pueden poner conforme a la invención los siguientes compuestos:

Vahante 1 b-1

Vahante 1b-2

Vahante 1b-3

Vahante 1b-4:

anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1; ácido halogenoacético 5b-2;

ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3, preferentemente de la fórmula Hal-CH3-C(OR4)3, (R4 = independientemente entre sí alquilo(Ci-6), de preferencia independientemente entre sí, metilo o etilo), pudiéndose citar, por ejemplo, 2,2,2-trietoxi-cloroetano; cloruro de halógenoacetilo 5b-4.

En donde halógeno (Hal) = bromo o cloro, preferentemente significa cloro. En todas las vahantes 1 b-1, 1 b-2, 1 b-3 y 1 b-4 no es necesario el aislamiento previo de la diamina 4 (R2/3 = alquilo(Ci_e)). Igualmente, se puede hacer reaccionar la solución del producto procedente de una reacción de reducción del compuesto nitrogenado, como se describe en el estado actual de la técnica (véanse los documentos WO 98/3775, WO 27/71743, WO 27/ 71742).

Para la vahante 1 b-1, el compuesto 4 se suspende en un disolvente refrigerado, seleccionándose el disolvente del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, y siendo la temperatura Inferior a 5°C, preferentemente a 3°C, particularmente preferido 5 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. A la suspensión se añade, por ejemplo anhídrido del ácido cloroacético 5b-1 y, a continuación, se calienta a 5 hasta 8°C, preferentemente a 55 hasta 75°C, particularmente preferido a 6 hasta 7°C, especialmente a 65°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 1 a 4 horas, particularmente preferido 1 a 3 horas, especialmente 2 horas, a una temperatura de 2 a 6°C, preferentemente de 3 a 5°C, particularmente preferido de 35 a 45°C, especialmente 4°C, se añade una base débil seleccionada del grupo constituido por carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrógenocarbonato de sodio, preferentemente carbonato de sodio, y se sigue agitando durante 3 a 6 min, preferentemente 4 a 5 min, particularmente preferido 45 min. Después de la filtración, el filtrado se lava con un disolvente seleccionado del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, se concentra y, a una temperatura de 25 a 65°C, preferentemente de 35 a 55°C, particularmente preferida de 4 a 5°C, especialmente 45°C, se precipita por adición de un disolvente ulterior seleccionado del grupo constituido por MTBE y tetrahidrofurano, preferentemente MTBE. Por refrigeración de la mezcla se puede mejorar la precipitación. El producto así obtenido se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo, MTBE y tetrahidrofurano o mezclas de ellos, preferentemente una mezcla de acetato de etilo y MTBE. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto

6.

Variante 1 b-2: el compuesto 4 en tolueno se trata con filtro molecular (4 Angstróm) y, por ejemplo, con ácido cloroacético. La mezcla se calienta y se agita a máximo 6°C, preferentemente a 3 hasta 55°C, particularmente preferido a 35 hasta 55°C, especialmente 5°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 8 horas, preferentemente 1 a 6 horas, particularmente preferido 1 a 4 horas, especialmente 3 horas la mezcla se refrigera a máximo 2°C y el producto se precipita. El producto así obtenido se lava con tolueno. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto 6.

Para la variante 1 b-3, el compuesto 4 se suspende en un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, se añade por ejemplo ortoés- ter del ácido cloroacético 5b-3, así como opcionalmente ácido p-toluenosulfónico y, a continuación, se calienta a 4 hasta 8°C, preferentemente a 5 hasta 7°C, particularmente preferido a 55 hasta 65°C, especialmente a 6°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 2 a 5 horas, particularmente preferido 2,5 a 3,5 horas, especialmente 3 horas la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se precipita con un disolvente seleccionado del grupo constituido por MTBE y tetrahidrofurano, preferentemente MTBE. Por refrigeración de la mezcla se puede mejorar la precipitación.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7,

R2

/

caracterizado porque un compuesto de la fórmula 6

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3

en la cual, en los compuestos anteriores 7, 6 y 3, los radicales R1, R2 y R3 significan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(Ci_6) y Hal = cloro o bromo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula 6

-,2

R

/

N

Hal

se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula 4

H

con un compuesto de la fórmula 5, seleccionado del grupo constituido por anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3 o cloruro de halógenoacetilo 5b-4, en donde

halógeno (Hal) puede representar cloro o bromo, en donde en los compuestos anteriores 4 y 6 los radicales R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(Ci-6).

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de la fórmula 3 se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula 1

NH

H2N

nh2

con un compuesto de la fórmula 2

O

Cl

en donde, en los anteriores compuestos 3 y 2, los radicales R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(Ci-e).

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los radicales R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que significan los radicales R1 = hexilo, R2 = metilo y R3 = etilo.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de la fórmula 5 se selecciona del grupo constituido por anhídrido del ácido cloroacético 5b-1 ácido cloroacético 5b-2, ortoéster del ácido cloroacético 5b-3 o cloruro de cloroacetilo 5b-4.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de la fórmula 5 se selecciona del grupo constituido por anhídrido del ácido cloroacético 5b-1 u ortoéster del ácido cloroacético 5b-3.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción del producto intermedio 6 con un compuesto de la fórmula 3 tiene lugar en un sistema de disolventes de dos fases, constituido por agua y un disolvente orgánico no miscible con ésta.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la reacción del producto intermedio 6 con un compuesto de la fórmula 3 tiene lugar en un sistema de disolventes de dos fases constituido por agua y uno o varios disolventes seleccionados del grupo constituido por tolueno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de butilo, ciclohexa- no y acetato de etilo.

1. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto 7 se hace reaccionar con ácido metanosulfónico 9 para dar un compuesto de la fórmula 8

en donde los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente entre si, significan alquilo(Ci-6) y Hal = cloro o bromo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en donde significan R2 = metilo, R3 = etilo y Hal = cloro.