Cristal de compuesto de amida.

Un cristal del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,

5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin- 3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que muestra picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de aproximadamente 26,43 ± 0,2, 7,62 ± 0,2 y 4,32 ± 0,2 angstroms

Cristal de compuesto de amida Campo técnico

La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de amida que tiene una actividad inhibidora de la renina importante y es útil como un agente profiláctico o terapéutico de la hipertensión o varios trastornos de los órganos causados por la hipertensión, y similares.

Antecedentes de la invención

El documento de patente 1 (documento de patente internacional WO 29/1543) describe el hidrocloruro de 1-(4- metox¡but¡l)-N-(2-met¡lprop¡l)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperid¡n-3-¡l)-1H-benc¡midazol-2-carboxamida que tiene una acción inhibidora de la renina y es útil como un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión o varios trastornos de los órganos causados por hipertensión, y similares.

Lista de documentos

Documento de patente

El documento de patente 1: documento de patente internacional: WO 29/1543 Compendio de la invención

Problemas a resolver por la invención

Hay una demanda de un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión o varios trastornos de los órganos causados por la hipertensión, que sea mejor en eficacia y seguridad. La presente invención pretende proporcionar un nuevo cristal del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S, 5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3- il)-1 H-bencimidazol-2-carboxamida que es útil como un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión o varios trastornos de los órganos causados por la hipertensión.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo una intensa búsqueda y tuvieron éxito en proporcionar el hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S, 5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il)-1H-bencimidazol-2- carboxamida en forma de un cristal estable que tiene baja higroscopicidad y elevado punto de fusión. Ellos han encontrado que el cristal es suficientemente satisfactorio como un medicamento, y han completado la presente invención basándose en estos hallazgos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a (1) un cristal del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-N-[(3S, 5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de aproximadamente 26,43 ± ,2, 7,62 ± ,2 y 4,32 ± ,2 angstroms (de aquí en adelante algunas veces abreviado como el cristal de la presente invención)

(2) un cristal del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il)- IH-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de aproximadamente 26,43 ± ,2, 7,62 ± ,2, 4,32 ± ,2, 3,8 ± ,2, 2,59 ± ,2 y 2,33 ± ,2 angstroms (de aquí en adelante algunas veces abreviado como "cristal de tipo B"),

(3) un medicamento que comprende el cristal antes mencionado (1) o (2),

(4) el medicamento del anteriormente mencionado (3), que es un inhibidor de la renina,

(5) el medicamento del anteriormente mencionado (3), que es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria,

(6) el medicamento del anteriormente mencionado (3), que es un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos causados por la hipertensión,

(7) el medicamento del anteriormente mencionado (3), que es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal,

(8) el uso del cristal del antes mencionado (1) o (2) para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria,

(9) el uso del cristal del antes mencionado (1) o (2) para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión y/o varios trastornos de órganos causados por la hipertensión,

(1) el uso del cristal del antes mencionado (1) o (2) para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal,

(11) el cristal del antes mencionado (1) o (2) para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad circulatoria,

(12) el cristal del antes mencionado (1) o (2) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos causados por la hipertensión,

(13) el cristal del antes mencionado (1) o (2) para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad renal, y similares.

Efecto de la Invención

El cristal de la presente Invención (o sea, el anteriormente mencionado cristal de tipo B) es útil como un producto farmacéutico, ya que tiene una acción inhibidora de la renina importante, una acción hipotensora y/o una acción protectora de los órganos contra varios trastornos de los órganos causados por la hipertensión y similares, y baja toxicidad.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo B del Ejemplo 6.

La figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo A del Ejemplo de Referencia 3. Descripción detallada de la invención

El cristal de la presente invención puede ser un cristal de hidrato, un cristal que no es un hidrato, un cristal de solvato distinto de un hidrato o un cristal que no es un solvato del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)- N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-carboxamida (de aquí en adelante algunas veces abreviado como "compuesto de amida").

Los ejemplos del "hidrato" incluyen de ,5 a 5 de hidrato. Entre estos, ,5 hidrato, 1, hidrato, 1,5 hidrato, 2, hidrato y 2,5 hidrato son preferibles. Particularmente preferidos son ,5 hidrato, 1, hidrato y 1,5 hidrato.

El cristal de la presente invención puede ser una forma deuterada.

El cristal de la presente invención puede estar marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125l etc.).

Ejemplos del cristal solvato del compuesto de amida incluyen cristales de solvato de alcohol tales como cristales de solvato de metanol, cristales de solvato de etanol y similares (preferiblemente cristales de solvato de alcoholCi-6), y cristal de hidrato de solvato orgánico impregnado con agua y disolvente orgánico (por ejemplo, cristales de hidrato de solvato de alcohol tales como cristales de hidrato de metanol, cristales de hidrato de etanol, etc., preferiblemente cristales de hidrato de alcoholCi_6) y similares.

El cristal de la presente invención se puede producir por la transición cristalina de un compuesto de amida amorfo u otro cristal del compuesto de amida. La transición de cristal es un fenómeno en el que una estructura cristalina cambia cuando la temperatura o la presión superan un cierto nivel.

Los ejemplos del método de transición cristalina incluyen, métodos conocidos per se, por ejemplo, la cristalización de una solución (por ejemplo, por un método de concentración, método de enfriamiento lento, método de reacción (método de difusión, método de electrólisis), método de crecimiento hidrotérmico, y método de agente de fusión), la cristalización a partir de vapor (por ejemplo, por un método de gasificación (método de tubo sellado, método de corriente de gas), método de reacción en fase gaseosa, método de transporte químico), la cristalización a partir de un estado de fusión (por ejemplo, por un método normal de congelación (método de subida, método de gradiente de temperatura, método de Bridgman), un método de fusión por zonas (método de nivelación de zonas, método de zona flotante), un método de crecimiento especial (método VLS, método de epitaxia en fase líquida), un método de corriente de niebla (en el que se disuelve un cristal en una disolvente y, después de la filtración, el disolvente se evapora bajo condiciones atmosféricas), un método de suspensión (en el que se añade un cristal de un disolvente tal que el exceso de restos sólidos permanece en él para dar una suspensión, la suspensión se agita a temperatura ambiente o con calentamiento o bajo enfriamiento y el sólido se recoge por filtración), y los métodos tales como secado a presión reducida, molienda, pulverización, presurización, y similares.

Para obtener el cristal de la presente invención, de entre los métodos anteriormente mencionados un método de suspensión es particularmente preferible. En particular es preferible, un método de adición de un cristal de un compuesto de amida a un disolvente tal que un exceso de restos sólido permanezca para dar una suspensión, agitar la suspensión, y recoger el sólido por filtración.... [Seguir leyendo]

1. Un cristal del hidrocloruro de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolln-4-¡lcarbon¡l)p¡peridin- 3-¡l]-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que muestra picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de aproximadamente 26,43 ± ,2, 7,62 ± ,2 y 4,32 ± ,2

angstroms.

2. Un cristal del hidrocloruro de1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin- 3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que muestra picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de aproximadamente 26,43 ± ,2, 7,62 ± ,2, 4,32 ± ,2, 3,8 ± ,2, 2,59 ± ,2 y 2,33 ± ,2 angstroms.

3. Un medicamento que comprende el cristal de la reivindicación 1 o 2.

4. El medicamento de la reivindicación 3, que es un inhibidor de la renina.

5. El medicamento de la reivindicación 3, que es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades circulatorias.

6. El medicamento de la reivindicación 3, que es un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión y/o 15 diversos trastornos de los órganos causados por la hipertensión.

7. El medicamento de la reivindicación 3, que es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades renales.

8. El uso del cristal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades circulatorias.

9. El uso del cristal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos causados por la hipertensión.

1. El uso del cristal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades renales.

11.

El cristal de la reivindicación 1 o 2, para uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedades circulatorias.

12. El cristal de la reivindicación 1 o 2, para uso en la profilaxis o tratamiento de la hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos causados por la hipertensión.

13. El cristal de la reivindicación 1 o 2, para uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedades renales.

14. El cristal de la reivindicación 1 o 2, para uso en la medicina.