Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 es

(i) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con ciano,

-C(O)NH2, o hidroxi, o

(ii) -X1NHC(O)OR1a, donde X1 es alquileno (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionado cada uno independientemente de entre halo, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno y R1a es H, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R2 es H o halógeno;

R3 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R4 es halógeno, H, o alquilo (C1-C4);

R5 es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, alquilo (C1-C6) sustituido con halógeno, o alquilo (C3-C8) ramificado sustituido con halógeno;

R6 es H, alquilo (C1-C4), o halógeno; y

R7 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), 1-metil-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, o fenilo, donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

en donde cada cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puente.

Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa Campo de la invención

La invención suministra una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen tales 5 compuestos y métodos de empleo de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o desórdenes

asociados con actividad anormal o desregulada de quinasa, particularmente enfermedades o desórdenes que involucran activación anormal de B-Raf.

Fundamento de la invención

Las proteínas quinasas representan una familia grande de proteínas que juegan un papel central en la regulación de 1 una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento de control sobre la función celular. Una lista parcial,

no limitante de estas quinasas incluye: receptor de tirosina quinasas tal como quinasa receptora de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor de factor de crecimiento de nervio, trkB, Met, y el receptor de factor de crecimiento de fibroblasto, FGFR3; tirosina quinasas no receptoras tales como Abl y la quinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y quinasas de serina/treonina tales como B-Raf, sgk, quinasas MAP (por 15 ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2a, SAP2p y SAPK3. Se ha observado actividad aberrante de quinasa en muchos estados de enfermedad incluyendo desórdenes proliferativos benignos y malignos así como enfermedades resultantes de activación inapropiada del sistema inmune y nervioso.

WOLIN R. L. et. al. Dual binding site inhibitors of B-Raf quinasa "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, vol 18, no. 9, páginas 2825-2829, 1 mayo de 28, describe compuestos de 2 bencilsulfonilamido como inhibidores de quinasa Raf.

Resumen

Se describen aquí abajo compuestos de la fórmula (I) los cuales han mostrado tener actividad de quinasa Raf:

(I)

en donde 25 R1 es

(i) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con ciano, -C()NH2, o hidroxi, o

(ii) -X1NHC()Rla, donde X1 es alquileno (CrC4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionados cada uno independientemente de entre halo, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno y R1a es H, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R2 es H o halógeno;

R3 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R4 es halógeno, H, o alquilo (C1-C4);

R5 es alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, alquilo (Ci-C6) sustituido con halógeno, o alquilo 35 (C3-C8) ramificado sustituido con halógeno;

R6 es H, alquilo (C1-C4), o halógeno; y

R7 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), 1-metil-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, o fenilo, donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Preferiblemente R7 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), 1-metil-cicloalquilo (C3-C6), o fenilo, donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1- C4) sustituido con halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, se proveen compuestos de la fórmula (1) donde R1 es - X1NHC()R1a, donde X1 es un alquileno (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionados cada uno independientemente de entre alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno y R1a es alquilo (C1-C2) o alquilo (C1-C2) sustituido con halógeno; R2 es H o F; R3 es H, halógeno, alcoxi (C1-C2), alquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2) sustituido con halógeno, o alquilo (C1-C2) sustituido con halógeno; R4 es H o metilo; R5 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C5) ramificado, alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, o alquilo (C3-C6) ramificado sustituido con halógeno; R6 es H, alquilo (C1-C2), o halógeno; y R7 es cicloalquilo (C3-C6), 1-metil-cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C3-C6) ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad preferida, se proveen compuestos de la fórmula (I) donde R1 es - X1NHC()R1 a, donde X1 es alquileno (C1-C2) sustituido con alquilo (C1-C2) y R1a es alquilo (C1-C2); R2 es H; R3 es H, Cl, F, metoxi, metilo, o difluorometoxi; R4 es H; R5 es metilo, ciclopropilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, trifluorometilo, o 3,3,3-trifluoropropilo; R6 es H, metilo, F, o Cl; y R7 es t- butilo, ciclopropilo, o 1-trifluorometilciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Todavía en otra modalidad preferida, se proveen compuestos de la fórmula (I) donde R1 es -X1NHC()R1a, donde X1 es alquileno (C1-C2) sustituido con alquilo (C1-C2) y R1a es alquilo (C1-C2); R2 es H; R3 es H, Cl, F, metoxi, metilo, o difluorometoxi; R4 es H; R5 es metilo, ciclopropilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, trifluorometilo, o 3,3,3-trifluoropropilo; R6 es H, metilo, F, o Cl; y R7 es t- butilo, ciclopropilo, o 1-metilciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad preferida, se proveen compuestos de la fórmula (I) donde R1 tiene la siguiente fórmula (1a)

(la)

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos particulares de la fórmula (I) incluyen: (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-

2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (R)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3- (metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(2- ciclopropil-4-(2-fluoro-5-metil-3-(metilsulfonamido)fenil)-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2,5-dicloro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol- 5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2-fluoro-3-(metilsulfonamido) fenil)-1 H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il amino) propano-2-il carbamato; metil (2S)-1-(4-(2-ciclopropil-4-(2,5-difluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H- imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; y (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-metil-3- (metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3-(metilsulfonamido) fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros compuestos particulares de la fórmula (I) incluyen: (S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)- 2- fluorofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro- 3- (etilsulfonamido)-2-fluorofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1- (4-(5-(5-cloro-2-fluoro-3-(3,3,3-trifluoropropilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il) pirimidin-2- ilamino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(etilsulfonamido)-5-fluorofenil)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)- 5-fluorofenil)-2-

ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; (S)-metil 1-(4-(5-(5- cloro-2-fluoro-3- (metilsulfonamido)fenil)-2-(1 -metilciclopropil)-1 H-imidazol-4-il) pirimidin-2-il amino) propano-2- ilcarbamato; (S)-metil

1- (4-(5-(2-fluoro-5-metil-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-(1-metilciclopropil)-1H-imidazol- 4-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de B-Raf y por ello se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con B-Raf.

En otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, vehículo o excipiente. Además, la composición farmacéutica puede incluir un agente terapéutico adicional, donde el agente terapéutico adicional es seleccionado de entre el grupo consistente en un compuesto contra el cáncer, un analgésico, un antiemético, un antidepresivo, y un agente antiinflamatorio.

Se divulga y se provee un método para el tratamiento de cáncer,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

U)

en donde R1 es

(i) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con ciano, -C()NH2, o hidroxi, o

(¡i) -X1NHC()R1a, donde X1 es alquileno (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionado cada uno independientemente de entre halo, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno y R1a es H, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R2 es H o halógeno;

R3 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcoxl (C1-C4) sustituido con halógeno, o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;

R4 es halógeno, H, o alquilo (C1-C4);

R5 es alquilo (Ci-C6), clcloalqullo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, alquilo (CrC6) sustituido con halógeno, o alquilo (C3-C8) ramificado sustituido con halógeno;

R6 es H, alquilo (C1-C4), o halógeno; y

R7 es H, alquilo (Ci-Ce), clcloalquilo (C3-C6), 1 -metil-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C3-C8) ramificado, o fenilo, donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyeles seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (CrC4) sustituido con halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

en donde cada cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o pollcíclico con puente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde

R1 es -X1NHC()R1a, donde X1 es alquileno (C1-C2) sustituido con alquilo (C1-C2) y R1a es alquilo (C1-C2);

R2 es H;

R3 es H, Cl, F, metoxi, metilo, o difluorometoxi;

R4 es H;

R5 es metilo, ciclopropllo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, trifluorometilo, o 3,3,3-trifluoropropilo;

R6 es H, metilo, F, o Cl; y

R7 est- butilo, ciclopropilo, o 1-trifluorometilciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde R1 tiene la siguiente fórmula (la)

(la)

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo consistente en

(S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il amino) propano-2-il carbamato;

(R) -metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il amino) propano-2-il carbamato;

(S) -metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2-fluoro-5-metil-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il amino) propano-2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2,5-dicloro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2- ilamino) propano-2-il

carbamato;

(S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato;

metil (2S)-1-(4-(2-ciclopropil-4-(2,5-difluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2- ilamino) propano- 2-il carbamato; y

(S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-metil-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il amino)

propano-2-il carbamato;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo consistente en

(S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-2-fluorofenil)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-4-il) pirimidin- 2-il

amino) propano-2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro-3-(etilsulfonamido)-2-fluorofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il) pirimidin-2- ilamino) propano- 2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro-2-fluoro-3-(3,3,3-trifluoropropilsulfonamido)fenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4- il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(etilsulfonamido)-5-fluorofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il) pirimidin-2- ilamino) propano- 2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-5-fluorofenil)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin- 2-il

amino) propano-2-il carbamato;

(S)-metil 1-(4-(5-(5-cloro-2-fluoro-3-(metilsulfonam¡do)fen¡l)-2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)-1H-¡m¡dazol-4- ¡I) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato; y

(S)-metil 1-(4-(5-(2-fluoro-5-metil-3-(metilsulfonamido)fenil)-2-(1-metilciclopropil)-1H-imidazol-4- il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-fluoro-3-(metilsulfonamido) fenil)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato de estructura,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es (S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2-fluoro-5-metil-3-

(metilsulfonamido)fenil)-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato, de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es (S)-metil 1-(4-(2-cicloprop¡l-4-(2,5-d¡cloro-3- 15 (metilsulfonamido) fenil)-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amlno) propano-2-ll carbamato, de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es (S)-metil 1-(4-(2-ciclopropil-4-(2-fluoro-3- (metilsulfonamido) fenil)-1 H-imidazol-5-il) pmmidin-2-M amino) propano-2-il carbamato, de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es metil (2S)-1-(4-(2-ciclopropil-4-(2,5-difluoro-3- (metilsulfonamido) fenil)-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato, de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es (S)-metil 1-(4-(4-(2-cloro-5-metil-3-(metilsulfonamido) fenil)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il) pirimidin-2-il amino) propano-2-il carbamato, de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un diluyente, vehículo o excipiente.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que incluye además un agente terapéutico adicional, donde dicho agente terapéutico adicional es seleccionado de entre el grupo consistente en un compuesto contra el cáncer,

un analgésico, un antiemético, un antidepresivo, y un agente antiinflamatorio.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento del cáncer.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho cáncer es seleccionado de entre el grupo consistente en carcinoma de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, desórdenes mieloides, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, melanoma, y adenomas.

16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la manufactura de un medicamento

para el tratamiento del cáncer.

17. El uso de la reivindicación 16, en donde dicho cáncer es seleccionado de entre el grupo consistente en carcinoma de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, desórdenes mieloides, melanoma, y adenomas

HN'\

18. El uso de la reivindicación 16 o 17, que incluye además la administración a dicho sujeto de un agente terapéutico adicional.

19. El uso de la reivindicación 18, en donde dicho agente terapéutico adicional es un fármaco contra el cáncer, ununa medicina para el dolor, un antiemético, un antidepresivo, o un agente antiinflamatorio.