Compuestos poliamínicos y complejos metálicos que los comprenden para su uso como agentes antiparasitarios.

Compuestos poliamínicos y complejos metálicos que los comprenden para su uso como agentes antiparasitarios.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de base poliamínica o de sus complejos metálicos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como por ejemplo la Tripanosomiasis americana también conocida como enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

La presente invención se refiere al uso de compuestos poliamínicos y complejos metálicos con dichos compuestos poliamínicos para el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como son la Tripanosomiasis americana, también conocida como enfermedad de Chagas, o la Leishmaniasis La presente invención es en el campo farmacéutico y veterinario, como composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades parasitarias humanas y animales

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las enfermedades olvidadas (Neglected diseases) son enfermedades que afectan a millares de personas en todo el mundo, pero que no disponen de tratamientos eficaces o adecuados. En su mayoría se trata de enfermedades tropicales infecciosas que afectan fundamentalmente a la población más pobre, como por ejemplo la Leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, que ocasionan un impacto devastador en la humanidad. Estas enfermedades infecciosas están causadas por parásitos protozoarios que afectan especialmente a los países menos desarrollados, representando un problema grave de salud pública en el mundo. Se estima que casi el 50% de la población mundial está expuesta a este riesgo de contraer estas infecciones, y que aproximadamente 500 millones de personas sufren cada año patologías relacionadas con este tipo de enfermedades.

En la actualidad no existe tratamiento eficaz frente a estas enfermedades olvidadas, ya que, son de larga duración y algunos son de obligada administración parenteral o intravenosa, además de tener una elevada toxicidad (pancreatitis y toxicidad

cardiovascular) con lo que pueden conllevar un efecto letal. Todo esto acentúa el problema sanitario al no haber terapias efectivas además de la aparición de resistencias a los pocos fármacos accesibles existentes.

La enfermedad de Chagas está causada por el protozoo hemoflagelado Tr y panosoma 35 cruzi que se transmite de forma natural a través de las deyecciones de una chinche triatomina hematófaga (Orden Hemiptera) . Otras vías de transmisión son por transfusión de sangre infectada, el trasplante de órganos e incluso de madres a hijos mediante el embarazo y la lactancia, o por vía oral a través de alimentos contaminados. En esta enfermedad se distinguen dos fases, la fase aguda en la que 5 el parásito se multiplica activamente dentro de las células del hospedador y se detectan altos niveles de parasitemia en sangre; y la fase crónica, que desarrollan el 30% de los infectados, en la que el nivel de parasitemia se reduce a niveles subpatentes en sangre pero los parásitos forman pseudoquistes en diferentes órganos como corazón, esófago y colón, ocasionando cardiopatías o megasíndromes 10 digestivos. Se trata de una enfermedad endémica en la mayor parte de América Latina y se ha clasificado por la WHO como la tercera enfermedad tropical más extendida después de la malaria y la esquistosomiasis. Se ha estimado que alrededor de 100 millones de personas están en peligro de ser infectadas y que hay entre 15 y 20 millones de personas infectadas. 50, 000 personas mueren cada año como resultado de la infección de este parásito.

Desafortunadamente, el tratamiento para la enfermedad de Chagas utilizado en la actualidad es muy limitado y no se ha desarrollado una vacuna efectiva. Los agentes terapéuticos desarrollados hasta la actualidad se basan en estructuras nitro

heterocíclicas como el nitrofurano (nifurtimox) o el derivado del nitroimidazol (benznidazol) . Tanto el nifurtimox como el benznidazol sólo son efectivos frente a la fase aguda de la enfermedad, demostrando tener una eficacia muy limitada en la fase crónica. Además son muy tóxicos y causan efectos secundarios severos como pancreatitis y toxicidad cardiaca.

La leishmaniasis, causada por la infección de diferentes especies de protozoos del género Leishmania es otra enfermedad común en las regiones tropicales y subtropicales, así como en zonas templadas por lo que se trata de una enfermedad cosmopolita. Alrededor de 20 millones de personas padecen esta enfermedad, la cual

se transmite a través de la picadura de dípteros del género Phlebotomus o Lutzomyia. La leishmaniasis se puede presentar en diferentes manifestaciones clínicas: visceral, cutánea o mucocutánea, siendo la visceral la forma más severa de la enfermedad.

El tratamiento de la leishmaniasis es complicado y además, esta enfermedad presenta 35 una morbilidad sustancial por lo que a menudo se requieren terapias expeditivas. Para el tratamiento de la leishmaniasis se utilizan desde hace más de 70 años derivados pentavalentes del antimonio como: Estibogluconato sódico (Pentostan) o la Meglumina antimoniato (Glucantime) . Otros medicamentos utilizados son: Anfotericina B (AmBiosome®) que se administra durante un máximo de 10 días y no presentan toxicidad pero es sumamente caro (1, 500 a 2, 400$ por tratamiento) ; la miltefosina que es de administración oral pero el tratamiento dura 4 semanas y tiene restricciones de uso para gestantes y niños; la pentamidina y el Ketoconazol. Este problema se agrava dado que las infecciones repetidas de la población o los tratamientos inefectivos han ocasionado la resistencia de los parásitos a estas terapias.

Por lo tanto, resulta necesario obtener nuevos agentes terapéuticos más efectivos tanto en las fases agudas como crónicas de las enfermedades mencionadas, y que además sean activos frente a cepas resistentes a los tratamientos habituales. Además es importante que presenten una menor toxicidad con el objetivo de disminuir los efectos secundarios adversos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona unos compuestos y sus complejos metálicos útiles como agentes antiparasitarios, así como significativamente menos tóxicos que los principios activos utilizados en la actualidad para enfermedades de este tipo y además son activos tanto frente a las fases agudas como frente a las fases crónicas de la infecciones causadas por Tr y panosoma cruzi o por Leishmania spp.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de compuestos poliamínicos y complejos metálicos de dichos compuestos poliamínicos como agentes antiparasitarios, en particular para el tratamiento de la leishmaniasis y de la enfermedad de Chagas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto poliamínico de fórmula general (I) :

(I) donde: R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C1-C5) , -NR’R’’, halógeno, alcoxilo (C1-C5) y -COOR’’’; o R1 y R3 representan un grupo pineno o quinolina fusionado al anillo de piridina; R’, R’’ y R’’’, son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5) ; y N-R-N representa los grupos:

cualquiera de sus isómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

En los compuestos de fórmula (I) se incluyen tanto las conformaciones S, S’ como R, R’, y ello se representa con un enlace serpenteado.

El término “alquilo” se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Más preferiblemente son metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, que a su vez pueden opcionalmente estar sustituidos. Preferiblemente el grupo alquilo no está sustituido.

El término “alcoxilo” se refiere en la presente invención a un grupo de fórmula –ORa en 5 la que Ra es un alquilo (C1-C5) como el descrito anteriormente. Por ejemplo, pero sin limitarse a metoxilo, etoxilo o propoxilo. Preferiblemente es un metoxilo.

Por “halógeno” se entiende por una molécula de Cl, Br, I o F. Preferiblemente es Cl o F.

En una realización preferida el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula general (II) :

En una realización más preferida del compuesto de fórmula (II) R1 representa un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, -N (CH3) 2, Cl, -OCH3 y – COOCH2CH3. En una realización más preferida, R2 y R3, son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo metilo, aún más preferiblemente R2 y R3 son iguales.

En otra realización... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto poliamínico de fórmula general (I)

(I) donde: R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C1-C5) , -NR’R’’, halógeno, alcoxilo (C1-C5) y -COOR’’’; o R1 y R3 representan un grupo pineno o quinolina fusionado al anillo de piridina; R’, R’’ y R’’’, son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5) ; y donde N-R-N representa los grupos:

o cualquiera de sus isómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula general (II) :

donde R1, R2 y R3 se han definido en la reivindicación 1.

3. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula (III)

(III) donde R1, R2 y R3 se han definido en la reivindicación 1.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 representa un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, -N (CH3) 2, Cl, -OCH3 y – COOCH2CH3.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 y R3, son 15 iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo metilo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 y R3 son iguales.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde el compuesto es de fórmula (II) , R1 es -N (CH3) 2 y R2 y R3 son hidrógeno; o R1 es -OCH3 y R2 y R3 metilo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde el compuesto es de fórmula (III) y R1, R2 y R3 son hidrógeno.

9. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre 2, 2'

(2S, 2'S) -2, 2'-bipirrolidina-1, 1'-diilbis (metileno) bis (N, N-dimetilpiridina-4-amina) ; DL10 N1, N2-dimetil-N1, N2-bis (piridin-2-ilmetil) ciclohexano-1, 2-diamina.

10. Uso de un complejo metálico que comprende un ligando tetradentado que consiste en un compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

11. Uso según la reivindicación 10, donde los metales se seleccionan de la lista que comprende Mn, Fe, Co, Ni, Cu y Zn.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, donde los metales son metales divalentes.

13. Uso según la reivindicación anterior, donde los complejos son de fórmula general

(V) o (VI) : 25

(V) (VI)

donde: R1 a R3 se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; M es un metal divalente según se describe en la reivindicación 12; y X es un contraanión.

14. Uso según la reivindicación anterior, donde el contraanión se selecciona de la lista que comprende CF3SO3-, Cl-, Br-, ClO4-, PF6- y BF4-.

15. Uso según la reivindicación anterior donde el contraanión CF3SO3-.

16. Uso según la reivindicación 10, donde los complejos se seleccionan de entre: [{2, 2'- (2R, 2'R) -2, 2'-bipirrolidina-1, 1'-diilbis (metileno) bis (N, N-dimetilpiridina-4-amina) }MnII] (CF3SO3) 2; [{ (2S, 2'S) -1, 1'-bis ( (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metil) 2, 2'-bipirrolidina}MnII] (CF3SO3) 2; [{ (1R, 2R) -N1, N2-bis ( (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2il) metil) -N1, N2-dimetilciclohexano-1, 2-diamina}MnII] (CF3SO3) 2..

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad parasitaria es una enfermedad parasitaria protozoaria.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los parásitos 20 pertenecen a la familia Tr y panosomatidae.

19. Uso según la reivindicación anterior, donde los parásitos pertenecen a la especie Tr y panosoma cruzi, Tr y panosoma brucei, Leishmania infantum, Leishmania brazilensis o Leishmania donovani.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad es leishmaniasis o tripanosomiasis.

21. Uso según la reivindicación anterior, donde la tripanosomiasis es la enfermedad de 30 Chagas.

22. Uso de los compuestos de fórmula general (I) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de los complejos descritos en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, para la elaboración de un medicamento.

23. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un complejo según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Complejo de fórmula [{ (1R, 2R) -N1, N2-bis ( (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metil) N1, N2-dimetilciclohexano-1, 2-diamina}MnII] (CF3SO3) 2.