Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina B1.

Compuestos de la fórmula general I**Fórmula**

en la cual significan

R1 el grupo**Fórmula**

R2 H o CH3;



R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquileno C3-6, en el que una unidad -CH2 puede estar reemplazada por un átomo de oxígeno;

R5 H o CH3;

R6 H, F, Cl o metilo;

R7 H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2;

R8 H;

R9 F, Cl, Br, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4;

R10 H;

R11 F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2;

y

X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/052512.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: WALTER, RAINER, DOODS, HENRI, KONETZKI, INGO, HAUEL, NORBERT, PRIEPKE, HENNING, CECI, ANGELO, WIEDENMAYER,DIETER, SCHULER-METZ,ANNETTE, Mack,Juergen.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/165 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • C07C237/24 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07D207/277 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/62 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
  • C07D213/81 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas; Imidas.
  • C07D233/90 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D239/28 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D239/557 C07D 239/00 […] › con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. ácido orótico.
  • C07D261/18 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno.
  • C07D271/10 C07D […] › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Oxadiazoles-1,3,4; Oxadiazoles-1,3,4 hidrogenados.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina B1

Objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I R2R5 R8

O

R1

R9

N

X R7

N

R3 R4

O R2

R10

R6

N

R11

R2

, (I)

, R11

en la que n, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 y X se definen como se describe posteriormente, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, que presentan valiosas propiedades, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente eficaces, su preparación y su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a compuestos de 3-oxo-piridazina y a su uso como antagonistas del receptor B1, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos así como a métodos para emplear los mismos para la prevención o tratamiento de dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y

mediados por el receptor del dolor, dolores tumorales así como dolores de cabeza.

ESTADO DE LA TÉCNICA

En la solicitud de patente internacional PCT/EP2010/052232 o en su solicitud de patente en la que se basa se describen ya compuestos con actividad antagonista de B1. Antagonistas B1 de la clase estructural de las aminociclopropanocarboxamidas se describen en el documento WO 2005/085198, de la clase estructural N-bifenilmetil-aminocicloalcanocarboxamidas en el documento WO 2003/066577, de la clase estructural N-biarilmetil-aminocicloalcanocarboxamidas en el documento WO 2004/019868, de la clase estructural N- (biarilmetil) -aminocicloalcanocarboxamidas sulfonil-sustituidas en el

documento WO 2005/016886.

Una misión de la presente invención consistía en proporcionar nuevos compuestos que se adecúen particularmente como principios activos farmacológicos en medicamentos que se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que, al menos en parte son inducidas por el receptor B1.

Una característica estructural esencial de los nuevos compuestos es el grupo amida de ácido 6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carboxílico, que se presenta en equilibrio tautómero con el grupo amida del ácido 6-hidroxi-piridazin-4carboxílico: N HN

N

H

H N

N O N

HO

* OO 40 Frente a los compuestos del estado conocido de la técnica, las nuevas sustancias se distinguen porque muestran un fuerte efecto bloqueante del receptor B1 y como al mismo tiempo, presentan una estabilidad metabólica mejorada.

*

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la fórmula general I anterior, significan en una forma de realización 1

R1 el grupo O

R2 H o CH3,

R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquileno C3-6, en el que una unidad -CH2 puede estar reemplazada por un átomo de oxígeno,

R5

H o CH3,

R6

H, F, Cl o metilo,

R7

H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2,

R8

H,

R9

F, Cl, Br, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4,

R10 H, R11 F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2, y X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Una forma de realización 2 de la presente invención consiste en los compuestos de Fórmula general I, en los que n, 25 R1 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , R11 y X se definen como se ha descrito precedentemente en la forma de realización 1 y

R2

significa H,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Como compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I anterior se mencionarán, por ejemplo, los siguientes:

Nº Estructura

(1) N H N H O O NHN O N F N H FF F

(2) N H N H O O NHN O N F N H FF Cl

(3) O N H O O N H NHN O N H F F F F

Nº Estructura

(4) HN N O N H O O N H O N H F F F Cl

(5) N HN N H O O N H O O N H F FF

(6) N HN N H O O N H O O F N H F FF F

(7)

(8) N HN N H O O N H O O N H F FF Br

(9) N H O N HN O N H O O F N H F FF

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADAS

En tanto no se indique otra cosa, todos los sustituyentes son independientes entre sí. Si en un grupo hay, por ejemplo, varios grupos alquilo C1-4 como sustituyentes, en el caso de tres sustituyentes alquilo C1-4 podría significar, con independencia entre sí, una vez metilo, una vez n-propilo y una vez terc-butilo.

En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos se pueden representar también en forma de una fórmula estructural. En tal caso, en el supuesto de que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de la molécula.

Igualmente, quedan abarcados por el objeto de esta invención los compuestos conformes a la invención, incluidas sus sales, en los que uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, se han intercambiado con deuterio.

Por el término "alquilo C1-4" (también siempre que sea componente de otros radicales) , se entienden grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Eventualmente, para los grupos antes mencionados, también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. En la medida en que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales. Así, por ejemplo, propilo abarca n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec-butilo y terc. butilo. Además, los términos precedentemente mencionados abarcan también aquellos radicales en los que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de flúor.

Por el término "cicloalquilo C3-6" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Los compuestos de la fórmula general I, si contienen funciones de carácter básico adecuadas, por ejemplo grupos amino, y en especial para aplicaciones farmacéuticas, se transforman en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos inorgánicos entran en consideración para ello, por ejemplo: ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, como ácidos orgánicos entran en consideración, por ejemplo, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido cítrico.

Además, los compuestos de la fórmula general I pueden transformarse, en la medida en que contengan funciones ácido carboxílico adecuadas, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con bases inorgánicas u orgánicas. Como bases inorgánicas entran en consideración para ello, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio; como aminas orgánicas entran en consideración, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de racematos, en tanto posean solamente un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma (R) o (S) .

Sin embargo, la solicitud abarca también a los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, que se presentan cuando exista más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general I

R2 O R5 R8 R1 R9

N

X R7

N

R3 R4R2

O

R10

R6

N

R11

R2

, (I) 5 en la cual significan

R1 el grupo O R2 H o CH3;

R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquileno C3-6, en el que una unidad -CH2 puede estar reemplazada por un átomo de oxígeno;

R5 H o CH3;

R6 H, F, Cl o metilo; R7 H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2; 20 R8 H; R9 F, Cl, Br, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4; R10

H;

R11

F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-4, CF3, CHF2; y X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que R2 significa H, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, a saber

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

4. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según una de las reivindicaciones 1-3, con ácidos o 5 bases inorgánicos u orgánicos.

5. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3, o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, eventualmente junto a una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

6. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1-4.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento agudo y profiláctico de la osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos,

dolores inflamatorios / mediados por el receptor del dolor, dolores tumorales y enfermedades migrañosas, dolores de espalda crónicos y dolores en el caso de neuropatía diabética.


 

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