Compuestos de monometilvalina capaces de conjugación con ligandos.

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:**Fórmula**

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:

independientemente de cada posición:

R2 se selecciona entre H y alquilo C1-C8;

R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8-(carbociclo C3- C8), heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8-(heterociclo C3-C8);

R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8-(carbociclo C3- C8), heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8-(heterociclo C3-C8);

R5 se selecciona entre H y metilo;

o:

R4 y R5 forman de manera conjunta un anillo carbocíclico y tienen la fórmula -(CRaRb)n-, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C8 y carbociclo C3-C8, y n se selecciona entre 2, 3, 4, 5 y 6;

R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C8;

R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8-(carbociclo C3- C8), heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8-(heterociclo C3-C8);

cada R8 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8 y O-(alquilo C1-C8); R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C8;

R10 se selecciona entre arilo y heterociclo C3-C8;

Z es O; y

R11 es H.

Compuestos de monometilvalina capaces de conjugación con ligandos 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un Compuesto de Fármaco y más particularmente a Conjugados de FármacoConector-Ligando, Compuestos de Fármaco-Conector, y Conjugados de Fármaco-Ligando, y a composiciones que los incluyen. Además, en el presente documento se describen métodos para uso de los mismos para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. La presente invención también se refiere a conjugados de anticuerpo-fármaco, y la composición es que los incluyen. Además como en el presente documento se describen métodos para su uso de los mismos para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. Además, en el presente documento se describen métodos para usar compuestos de conjugados de anticuerpofármaco para diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamífero, o afecciones patológicas asociadas.

2. Antecedentes de la invención La mejora de la administración de fármacos y de otros agentes a células, tejidos y tumores diana para conseguir una eficacia máxima y una toxicidad mínima ha sido el foco de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos para desarrollar métodos eficaces para importar moléculas biológicamente activas en células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha demostrado ser totalmente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco con su diana intracelular, a la vez que se minimiza la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, a células vecinas, a menudo es difícil o ineficaz.

La mayoría de los agentes administrados actualmente a un paciente por vía parenteral no son dirigidos, lo que da como resultado la administración sistémica del agente a células y tejidos del organismo en los que no es necesario, y a menudo indeseable. Ésto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y a menudo limita la dosis que se puede administrar de un fármaco (por ejemplo, agentes quimioterapeúticos (anticáncer) , citotóxicos, inhibidores de enzimas y fármacos antivirales o antimicrobianos) . Por comparación, aunque se considera que la administración oral de fármacos es un modo de administración conveniente y económica, ésta comparte las mismas preocupaciones de toxicidad no específica a células sin afectar una vez que el fármaco se ha absorbido en la circulación sistémica. Complicaciones adicionales implican problemas con la biodisponibilidad oral y la permanencia de fármaco en el intestino lo que conduce a una exposición adicional del intestino al fármaco y por lo tanto riesgo de toxicidades intestinales. Por consiguiente, un objetivo fundamental ha sido desarrollar métodos para dirigir específicamente agentes a células y tejidos. Los beneficios de dicho tratamiento incluyen evitar los efectos psicológicos generales de una administración inapropiada de dichos agentes a otras células y tejidos, tales como células sin infectar. La dirección intracelular se puede conseguir con métodos, compuestos y formulaciones que permitan acumulación o retención de agentes biológicamente activos, es decir metabolitos activos, dentro de células.

Se ha establecido terapia de anticuerpos monoclonales para el tratamiento dirigido de pacientes con trastornos como cáncer, inmunológicos y angiogénicos.

El uso de conjugados de anticuerpo-fármaco para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, por ejemplo, fármacos para eliminar o inhibir células tumorales en el tratamiento del cáncer (Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19: 605-614; Niculescu-Duvaz y Springer (1997) Adv. Drg. Del. Rev. 26: 151-172; Patente de Estados Unidos Nº 4975278) permite teóricamente una administración dirigida del resto de fármaco a tumores, y acumulación intracelular en el mismo, a la vez que una administración sistémica de estos agentes de fármaco sin conjugar puede dar como resultado niveles inaceptables de toxicidad en las células tumorales que se buscan para su eliminación (Baldwin et al., 1986 Lancet pp. (15 Mar., 1986) : 603-05; Thorpe, 1985, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies ’84: Biological And Clinical Applications,

A. Pinchera et al. (ed.s) , páginas 475-506) . De este modo se busca eficacia máxima con toxicidad mínima. Se informado tanto de anticuerpos policlonales como de anticuerpos monoclonales útiles en estas estrategias (Rowland et al., 1986, Cancer Immunol. Immunother. 21: 183-87) . Los fármacos usados en estos métodos incluyen daunomicina, doxorrubicina, metotrexato, y vindesina (Rowland et al., 1986, mencionado anteriormente) . Toxinas usadas en conjugados de anticuerpo-toxina incluyen toxinas bacterianas tales como toxina de difteria, toxina de plantas tales como ricino, toxinas de molécula pequeña tales como geldanamicina (Kerr et al., 1997, Bioconjugate Chem. 8 (6) : 781-784; Mandler et al. (2000) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 92 (19) : 1573-1581; Mandler et al. (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10: 1025-1028; Mandler et al. (2002) Bioconjugate Chem. 13: 786-791) , maitansinoides (documento EP 1391213; Liu et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8618-8623) , y caliqueamicina (Lode et al. (1998) Cancer Res. 58: 2928; Hinman et al. (1993) Cancer Res. 53: 3336-3342) . Las toxinas pueden afectar a sus efectos citotóxicos y citostáticos mediante mecanismos que incluyen unión a tubulinas, unión al ADN, o inhibición de la topoisomerasa (Meyer, D.L. y Senter, P.D. "Recent Advances in Conjugado de Anticuerpo Fármacos for Cancer Therapy" en Annual Reports in Medicinal Chemistr y , Vol 38 (2003) Capítulo 23, 229-237) . Algunos fármacos citotóxicos tienden a ser inactivos o menos activos cuando se conjugan con anticuerpos grandes o con ligandos receptores de proteínas.

ZEVALIN® (ibritumomab tiuxetan, Biogen/Idec) es un conjugado de anticuerpo-radioisótopo compuesto por un anticuerpo monoclonal de IgG1 kappa de murino dirigido frente al antígeno CD20 que se encuentra en la superficie de linfocitos B normales y malignos y en radioisótopo 111In o 90Y unido mediante un quelante-conector de tiourea (Wiseman et al. (2000) Eur. Jour. Nucl. Med. 27 (7) : 766-77; Wiseman et al. (2002) Blood 99 (12) : 4336-42; Witzig et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20 (10) : 2453-63; Witzig et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20 (15) : 3262-69) . A pesar de que ZEVALIN tiene actividad frente al Linfoma no Hodgkin de linfocitos B (NHL) , su administración da como resultado citopenias graves y prolongadas en la mayoría de los pacientes. MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina, Wyeth Pharmaceuticals) , un conjugado de fármaco y anticuerpo compuesto por un anticuerpo hu CD33 unido a caliqueamicina, se aprobó en 2000 para el tratamiento de leucemia mieloide aguda mediante inyección (Drugs of the Future (2000) 25 (7) : 686; Patentes de Estados Unidos Nº 4970198; Nº 5079233; Nº 5585089; Nº 5606040; Nº 5693762; Nº 5739116; Nº 5767285; Nº 5773001) . Cantuzumab mertansina (Immunogen, Inc.) , un conjugado de fármaco y anticuerpo compuesto por el anticuerpo huC242 unido a través del conector disulfuro SPP al resto de fármaco maitansinoide, DM1, está avanzando en ensayos en Fase II para el tratamiento de cánceres que expresan CanAg, tales como colon, pancreático, gástrico y otros. MLN-2704 (Millennium Pharm., BZL Biologics, Immunogen Inc.) , conjugado de fármaco y anticuerpo ah compuesto por el anticuerpo monoclonal de antígeno de membrana específico antipróstata (PSMA) unido al resto de fármaco maitansinoide, DM1, está en desarrollo para el tratamiento potencial de tumores de próstata. El mismo resto de fármaco maitansinoide, DM1, se unió a través de un conector no disulfuro, SMCC, la un anticuerpo monoclonal murino de ratón, TA.1 (Chari et al. (1992) Cancer Research 52: 127-131) . Se informó que este conjugado era 200 veces menos potente que el correspondiente conjugado de conector disulfuro. Se consideró que el conector SMCC en el mismo era "no escindible".

Se han aislado varios compuestos peptídicos cortos a partir del molusco marino Dolabella auricularia y se ha encontrado que tienen actividad biológica (Pettit et al. (1993) Tetrahedron 49: 9151; Nakamura et al. (1995) Tetrahedron Letters 36: 5059-5062; Sone et al. (1995) Jour. Org Chem. 60: 4474) . También se han preparado análogos de estos compuestos, y se encontró que algunos tienen actividad biológica (para una revisión, véase Pettit et al. (1998) Anti-Cancer Drug Design 13: 243-277) . Por ejemplo, auristatina E (Patente de Estados Unidos Nº 5635483) es un análogo sintético del producto natural marino Dolastatina 10, un agente que inhibe la polimerización de la tubulina mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:

independientemente de cada posición:

R2 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3

C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre H y metilo;

o:

R4 y R5 forman de manera conjunta un anillo carbocíclico y tienen la fórmula - (CRaRb) n-, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C8 y carbociclo C3-C8, y n se selecciona entre 2, 3, 4, 5 y 6; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3

C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8 y O- (alquilo C1-C8) ; R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R10 se selecciona entre arilo y heterociclo C3-C8; Z es O; y

R11 es H.

2. Un conjugado que tiene la fórmula:

L- (LU-DF) p 35

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:

L- es una unidad de Ligando,

LU es una unidad de Conector que puede estar presente o ausente, p varía de 1 a 20, y DF es un grupo con la siguiente fórmula:

en el que independientemente en cada posición: R2 se selecciona entre H y alquilo C1-C8;

R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre H y metilo; o:

R4 y R5 forman de manera conjunta un anillo carbocíclico y tienen la fórmula - (CRaRb) n-, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C8 y carbociclo C3-C8, y n se selecciona entre 2, 3, 4, 5 y 6; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8 y O- (alquilo C1- C8) ; R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R10 se selecciona entre arilo y heterociclo C3-C8; Z es O; y R11 es H.

3. Un conjugado que tiene la fórmula:

LU-DF

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:

LU- es una unidad de Conector que comprende un grupo funcional capaz de unirse a una unidad de ligando, y DF es un grupo de la siguiente fórmula:

en la que:

independientemente en cada posición: R2 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3- C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3- C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; R5 se selecciona entre H y metilo;

o:

R4 y R5 forman de manera conjunta un anillo carbocíclico y tienen la fórmula - (CRaRb) n-, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C8 y carbociclo C3-C8, y n se selecciona entre 2, 3, 4, 5 y 6; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8, arilo, alquil-arilo C1-C8, alquil C1-C8- (carbociclo C3-C8) , heterociclo C3-C8 y alquil C1-C8- (heterociclo C3-C8) ; cada R8 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-C8, carbociclo C3-C8 y O- (alquilo C1- C8) ; R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C8; R10 se selecciona entre arilo y heterociclo C3-C8; Z es O; y R11 es H.

4. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el conjugado es un conjugado de anticuerpo-fármaco que tiene la Fórmula la’:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:

Ab es un anticuerpo, -Aa-Ww-Yy- es una unidad de Conector, A es una unidad Bastidor, a es 0 o 1,

cada W es independientemente una unidad de Aminoácido, w es un número entero que varía de 0 a 12, Y es una unidad Espaciadora, y es 0, 1 o 2, y p varía de 1 a 20.

5. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:

R17

es alquileno C1-C10-, -carbociclo C3-C8-, -O- (alquilo C1-C8) -, -arileno-, -alquilen C1-C10-arileno=, -arilen- alquileno C1=C10-, -alquileno C1-C10- (carbociclo C3-C8) -, - (carbociclo C3-C8) -alquileno C1-C10-, -heterociclo C3-C8-.

25. alquileno C1-C10- (heterociclo C3-C8) -, - (heterociclo C3-C8) -alquileno C1-C10-, - (CH2CH2O) r- o - (CH2CH2O) r-CH2-; y

r es un número entero que varía de 1 a 10.

6. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula: 30

7. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula:

en la que: w e y son cada uno 0.

5 8. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal o farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: w es un número entero que varía de 2 a 12. un solvato

10 9. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal o un farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que : w es 2. 10. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal o un farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que : Ww es -valina-citrulina- o -fenilalanina-lisina-. solvato solvato

15 11. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 20 12. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que DF es:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

15. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo se selecciona entre: un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un diacuerpo y un fragmento de anticuerpo.

16. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: Ab es un anticuerpo, Val es valina y Cit es citrulina.

17. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la fórmula: o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: Ab es un anticuerpo.

18. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo se une al antígeno CD70.

19. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 17, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

20. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo se une al antígeno CD70.

21. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que está presente cada uno de A, W, e Y.

22. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que w e y son cada uno 0.

23. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 22, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que p es de 3 a 5.

24. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 22, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo se une al antígeno CD70.

25. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 24, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que p es de 3 a 5.

26. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el anticuerpo se une a CD30, CD20, CD33, o al antígeno Lewis Y.

27. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que: el anticuerpo se une a la unidad de Conector o a DF a través de un resto de cisteína del anticuerpo.

28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

29. Un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

30. Uso de un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.

31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el tratamiento del cáncer comprende adicionalmente tratamiento con un agente anticáncer, un agente inmunosupresor, o un agente antiinfeccioso adicionales.

32. Uso de un conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune o de una enfermedad infecciosa.

33. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que la unidad de Conector (LU) tiene la fórmula:

- Aa-Ww-Yy-

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo 5 en la que:

- A- es una unidad Bastidor,

a es 0 o 1,

cada -W- es independientemente una unidad de Aminoácido, 10 w es un número entero que varía de 0 a 12,

- Y- es una unidad Espaciadora, e y es 0, 1 o 2.

34. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula: 15

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

36. Un compuesto o un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 33 a 35, o una sal

o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, que están en forma aislada y purificada.

37. Un compuesto o un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 21 a 25 y 33, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2 y R6 son cada uno metilo, y R9 es 30 H.

38. Un compuesto o un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 21 a 25 y 33, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R3 y R4 son cada uno isopropilo, R2 y R6 son cada uno metilo, R5 es -H, R7 es sec-butilo, cada aparición de R8 es -OCH3 y R9 es -H.

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T

E232 452T342 T