Compuestos de fenantrenona, composiciones y procedimientos.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o sal del mismo

Compuestos de fenantrenona, composiciones y procedimientos Campo de la invención La presente invención incluye compuestos que son moduladores del receptor de glucocorticoides. La presente invención también incluye composiciones y procedimientos de uso de compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención Los moduladores del receptor de glucocorticoides son ligandos del receptor de glucocorticoides que se usan para tratar una variedad de afecciones debido a su potente actividad antiinflamatoria, antiproliferativa e inmunomoduladora. J. Miner, et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12) :1527-1545.

Los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides incluyen dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486, y los descritos en los documentos WO 2000/66522 y WO 2004/005229.

Frecuentemente, el tratamiento con moduladores del receptor de glucocorticoides está vinculado a efectos secundarios tales como la pérdida de masa ósea y la osteoporosis.

La identificación de un modulador del receptor de glucocorticoides que sea eficaz, potente y tenga los efectos secundarios mitigados cubre una necesidad médica.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I:

o sal del mismo. Dicho compuesto incluye la 4b-bencil-6, 7-dihidroxi-6-metil-N- (2-metilpiridin-3-il) -10-oxo-7-fenil4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona un procedimiento de puesta en contacto de un receptor de glucocorticoides con un compuesto de Fórmula I. Además, se proporcionan procedimientos de tratamiento en un sujeto de una afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides mediante la administración al sujeto de un compuesto de Fórmula I.

Descripción detallada A. Definiciones Para los siguientes términos y expresiones definidos, se aplicarán estas definiciones, a menos que se aporte una definición diferente en las reivindicaciones u otra parte de la presente memoria descriptiva.

El término "vehículo" describe un ingrediente de una composición o formulación farmacéutica que es distinto de un compuesto farmacéutico activo. Los vehículos pueden ser un material o un transportador farmacéuticamente aceptable, o combinaciones de uno o más materiales y/o transportadores. Los ejemplos incluyen cargas líquidas o sólidas, diluyentes, excipientes, disolventes, codisolventes, agentes de tamponamiento, conservantes, antioxidantes, agentes humidificantes, disgregantes, agentes aglutinantes, agentes de suspensión, tensioactivos, agentes humectantes, agentes de aumento del volumen, polímeros, deslizantes, colorantes, agentes aromatizantes,

edulcorantes, lubricantes, humectantes y materiales formadores de comprimidos o encapsulantes.

La expresión "puesta en contacto con un receptor de glucocorticoides" significa, la puesta en contacto in vivo, ex vivo o in vitro con un receptor de glucocorticoides, e incluye la administración de un compuesto o una sal de la presente invención a un sujeto que tenga un receptor de glucocorticoides, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto o una sal de la invención en una muestra que contenga una preparación celular, purificada o no purificada, que contenga el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, la puesta en contacto incluye interacciones entre el compuesto y el receptor, tales como la unión.

La expresión "afección relacionada con la inflamación" incluye artritis, fibromialgia, espondilitis anquilosante, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, gota, espondilartropatía no diferenciada, espondiloartritis de aparición juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal y dolor asociado con las afecciones mencionadas anteriormente. Los ejemplos específicos de artritis incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis reactiva, artritis infecciosa, artritis psoriática, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil y artritis psoriática juvenil.

Los términos "modulación" o "moduladores" incluyen antagonistas, agonistas, antagonistas parciales, agonistas parciales o mezclas y relaciones de los mismos.

El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, primates o seres humanos.

El término "tratando" (y los términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye el tratamiento paliativo, restaurador y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. La expresión "tratamiento paliativo" se refiere a tratamiento que alivia o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. La expresión "tratamiento preventivo" (y la expresión correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere al tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. La expresión "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión de, reduce las manifestaciones patológicas de, o elimina completamente una afección en un sujeto. El tratamiento se puede realizar con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, de la sal o de la composición que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto que está siendo buscada por un individuo tal como un paciente, un investigador, un doctor, un veterinario o un clínico.

Las expresiones "farmacéuticamente eficaz" o "terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto del presente documento, o una sal del mismo, que es suficiente para proporcionar un tratamiento eficaz, como se ha descrito anteriormente. Se entiende que lo que comprende una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad menor de compuesto o de sal cuando se administra en combinación con otro agente que cuando se utiliza solo.

B. Compuestos La presente invención proporciona compuestos tricíclicos de Fórmula I. Dichos compuestos son útiles como moduladores del receptor de glucocorticoides.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula II:

o sal del mismo.

La presente invención incluye el compuesto 4b-bencil-6, 7-dihidroxi-6-metil-N- (2-metilpiridin-3-il) -10-oxo-7-fenil4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También

se incluye el compuesto (4bR, 6R, 7R, 8aS) -4b-bencil-6, 7-dihidroxi-6-metil-N- (2-metilpiridin-3-il) -10-oxo-7-fenil4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantren-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácido o de base (incluyendo las sales dobles) de los mismos. En una realización, la presente invención incluye una sal de clorhidrato del compuesto de Fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de calcio del compuesto de Fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de sodio del compuesto de Fórmula I.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Para revisar las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .

Una sal se puede preparar fácilmente mezclando entre sí las soluciones de los compuestos de la presente invención y la base o el ácido deseado, según lo apropiado. La sal puede precipitar en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o sal del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es (4bR, 6R, 7R, 8aS) -4b-bencil-6, 7-dihidroxi-6-metil-N (2-metilpiridin-3-il) -10-oxo-7-fenil-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La sal de calcio del compuesto de la reivindicación 2.

4. La sal de sodio del compuesto de la reivindicación 2.

5. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición de la reivindicación 5 que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de (4bR, 6R, 7R, 8aS) -4b-bencil-6, 7-dihidroxi-6-metil-N- (2-metilpiridin-3-il) -10-oxo-7-fenil-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10ºctahidrofenantreno-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con la inflamación.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el asma, la dermatitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Alzheimer, la depresión mayor psicótica, la neuropatía, el rechazo de trasplantes, la esclerosis múltiple, la uveítis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la artritis reumatoide.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la mitigación de los efectos secundarios asociados con la modulación del receptor de glucocorticoides.