Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos.

Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I)-(II):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos

Antecedentes

Campo de la descripción

La presente descripción se refiere a compuestos de 2,4-pirimidinodiamina biológicamente activos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y estos compuestos y composiciones para ser usados en una diversidad de contextos, como en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades.

Descripción de la técnica relacionada

El enlace cruzado de receptores Fe, como el receptor de alta afinidad para IgE (FceRI) y/o el receptor de alta afinidad para IgG (FcyRI) activa una cascada señalizadora en mastocitos basófilos y otras células inmunes que da lugar a la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos acontecimientos adversos. Por ejemplo, este enlace conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediatas) como histamina, a partir de sitios de almacenamiento en gránulos a través de desgranulación. Conduce también a la síntesis y liberación de otros mediadores, que incluyen leucotñenos, prostaglandinas y factores de activación plaquetaria (PAFs) que desempeñan funciones importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que son sintetizados y liberados tras el enlace de receptores Fe incluyen citoquinas y óxido nítrico.

La(s) cascada(s) señalizadora(s) activada(s) por el enlace de receptores Fe como FceRI y/o FcyRI incluyen una ordenación de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tiroxinas quinasas. Una tiroxina quinasa implicada en las trayectorias de transducción de señales asociadas con el enlace de receptores FceRI y/o FcyRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es la Syk quinasa (véase la publicación Valent et al., 22, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para un examen).

Los mediadores liberados como consecuencia del enlace de receptores FceRI y FcyRI son responsables o desempeñan funciones importantes en la manifestación de numerosos acontecimientos adversos. Recientemente han sido descubiertas diversas clases de compuestos de 2,4-piñmidinodiaminas que inhiben las cascadas señalizadoras de FceRI y/o FcyRI y que tienen innumerables usos terapéuticos. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de EE.UU. n2 1/355,543 presentada el 31 de enero de 23 (US 24/2992A1), la solicitud de patente internacional n2 de señe PCT/US3/322 presentada el 31 de enero de 23 (WO 3/63794), la solicitud de patente de EE.UU. n2 1/631.29 presentada el 29 de julio 23 (US 27/663), la solicitud de patente internacional n2 PCT/US3/2487 (WO 24/14382), la solicitud de patente de EE.UU. n2 1/93.263 presentada el 3 de julio de 24 (US25/23449), y la solicitud de patente internacional n2 PCT/US24/24716 (WO 25/16893). Aunque muchos de estos compuestos exhiben buenas propiedades de biodisponibilidad, en algunos casos puede ser deseable adaptar su solubilidad u otras propiedades de forma que se optimice su biodisponilidad a través de vías de administración especificadas.

La solicitud de patente internacional n2 PCT/US3/322 presentada el 31 de enero de 23 (WO 3/63794), la solicitud de patente internacional n2 PCT/US7/85313 presentada el 2 de noviembre de 27 (WO 28/64274), y la solicitud de patente internacional n2 PCT/US6/1945 presentada el 19 de enero de 26 (WO 26/78846), describen una clase de compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas y sus profármacos que son útiles en una diversidad de contextos in vitro e in vivo, que incluyen el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activación de cascadas señalizadoras del receptor Fe. Aunque estos compuestos son útiles en una diversidad de contextos in vitro e in vivo, continúa habiendo una necesidad de compuestos con efectos mejorados y duración aumentada de las acciones.

El documento WO 25/13996 describe compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas que tienen actividad antiproliferadora.

Sumario de la invención

De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas (l)-(ll)

(I)

H

H

H

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

También se describe en la presente memoria descriptiva un compuesto de fórmula (III):

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o sales de la descripción y un vehículo excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehículo excipiente o diluyente dependerá del uso deseado para la composición y puede variar desde ser adecuada o aceptable para usos veterinarios hasta ser adecuada o aceptable para un uso en seres humanos. La composición puede incluir opcionalmente uno o más compuestos adicionales.

Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método para inhibir la desgranulación celular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción eficaz para inhibir la desgranulación.

Todavía, otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada entre una enfermedad alérgica, cicatrices moderadas, una enfermedad asociada con la destrucción tejidos, una enfermedad asociada con la inflamación de tejidos, inflamación y formación de cicatrices, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción.

En un aspecto, la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método de tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto que comprende administrar al sujeto que padece artritis reumatoide una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción.

Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método de inhibir una actividad de Syk quinasa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción eficaz para inhibir la actividad de Syk quinasa.

En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método de inhibir una cascada de transducción de señales de receptores Fc en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción para inhibir la cascada de transducción de señales de receptores Fc. El receptor Fc se selecciona entre FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FceRI.

Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un sujeto y/o uno o más síntomas asociados con la misma, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición de la descripción para tratar o prevenir la enfermedad autoinmune.

Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto o composición de la invención para ser usado en un método para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que padece un trastorno de proliferación celular una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición según la invención.

Otro aspecto de la descripción proporciona un método in vitro para regular o inhibir Syk quinasa en una célula que comprende poner en contacto una Syk quinasa o una célula que comprende una Syk quinasa con un compuesto o sal de la descripción.

Otro aspecto de la descripción proporciona un método in vitro para regular o inhibir la cascada señalizadora de receptores Fc, que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor Fc con un compuesto o sal de la descripción.

También se describe en la presente memoria descriptiva un método para regular o inhibir la desgranulación de una 1 célula que comprende poner en contacto una célula que desgranula con un compuesto o sal de la descripción.

También se describe en la presente memoria descriptiva un método para regular o inhibir la cascada de transducción de señales que comprende poner en contacto un receptor de dependiente de Syk o una célula que expresa un receptor dependiente de Syk con un compuesto o sal de la descripción.

Descripción detallada

En una realización la descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (l)-(ll):

(II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):

(II),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. Una sal de mono- o di-sodio, sal de mono- o di-potasio, sal de mono- o di-litio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo, excipiente y/o diluyente aceptable.

7. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para ser usados en un método para inhibir la desgranulación celular en un sujeto.

8. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para ser usados en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto, en que la enfermedad se selecciona entre una enfermedad alérgica, cicatriz de grado bajo, una enfermedad asociada con la

destrucción de tejidos, una enfermedad asociada con la inflamación de tejidos, inflamación y cicatrización.

9. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para ser usados en un método para inhibir una actividad de Syk quinasa en un sujeto.

1. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la

reivindicación 6, para ser usados en un método para inhibir una cascada de transducción de señales de receptor Fe

en un sujeto.

11. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la 15 reivindicación 6, para ser usados en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un sujeto.

12. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la

reivindicación 6, para ser usados en un método para tratar artritis reumatoide en un sujeto.

13. Un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica según la

reivindicación 6, para ser usados en un método para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto.

14. Un método in vitro para regular o inhibir Syk quinasa en una célula, que comprende poner en contacto una Syk quinasa o una célula que comprende una Syk quinasa con un compuesto o sal según cualquiera de las

reivindicaciones 1-5.

15. Un método in vitro para regular o inhibir la cascada señalizadora de receptores Fe, que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor Fe con un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.