Compuestos con tanto eficacia analgésica como antihiperalgésica.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**

que pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos tales como enantiómeros y/o diaestereoisómeros,

mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgánicas u orgánicas.

Compuestos con tanto eficacia analgïsica como antihiperalgïsica

Campo de la invenciïn [0001] La presente invenciïn se refiere al campo de los compuestos orgïnicos que contienen heterociclos que tienen eficacia farmacolïgica como analgïsicos.

Estado de la materia [0002] La Organizaciïn Mundial de la Salud (OMS) define el dolor neuropïtico como: “Una sensaciïn desagradable y una experiencia emocional afectiva negativa asociada a lesiïn de tejido actual o posible, o descrita en tïrminos de tal lesiïn”. La Asociaciïn Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) lo define como: “Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a lesiïn de tejido actual o posible, o descrita como tal”.

El dolor neuropïtico es un problema significativo en la neurologïa porque se produce frecuentemente y es frecuentemente incapacitante debido a su carïcter molesto y crïnico.

Ejemplos de los mismos son: dolor posherpïtico, dolor del miembro imaginario que puede producirse despuïs de una amputaciïn, dolor presente en neuropatïa perifïrica tal como con diabetes o SIDA, el llamado sïndrome de dolor regional complejo o dolor por distrofia simpïtica refleja, y dolor de lesiones del sistema nervioso central. Estos ïltimos pueden ser secuelas de accidente cerebrovascular, traumatismo, tumores o debido a enfermedades sistïmicas. En la mayorïa de los casos, el dolor frecuentemente presente en esclerosis mïltiple es de tal origen. En los ïltimos aïos, el interïs se ha centrado en el dolor neuropïtico inducido por fïrmacos quimioterïpicos (vincristina, paclitaxel, oxaliplatino, bortezomib, etc.)

Las caracterïsticas de este dolor varïan de paciente a paciente, pero normalmente tienen sensaciones de quemadura o choque elïctrico continuo; estï frecuentemente presente la parestesia, es decir, sensaciones anormales incluso en las ïreas que rodean el sitio primario de dolor. Estas sensaciones se conocen como hiperalgesia, cuando una estimulaciïn ligeramente dolorosa crea de hecho un dolor muy fuerte, y alodinia, cuando una estimulaciïn no dolorosa, que puede ser simplemente acariciar la piel o el peso de una hoja, se percibe como dolor.

Este tipo de dolor no responde bien a los analgïsicos mïs comunes tales como ïcido acetilsalicïlico, paracetamol o los muy usados fïrmacos antiinflamatorios no esteroideos, e incluso la morfina es solo parcialmente eficaz. Este tipo de dolor es difïcil de curar y hasta ahora no existen tratamientos especïficos; es uno de los problemas mïs frustrantes en la terapia analgïsica.

Los fïrmacos mïs comïnmente usados para tratar este tipo de dolor son los anticonvulsivos tales como gabapentina, carbamazepina y lamotrigina, lidocaïna en forma de parche (todavïa no disponible en Italia) , tramadol, antidepresivos tricïclicos tales como amitriptilina o la mejor tolerada nortriptilina. El tramadol y los fïrmacos opioides tienen que usarse con cuidado particular debido a su potencial de dependencia, y los antidepresivos tricïclicos pueden tener graves efectos secundarios particularmente en los ancianos. Si no se consigue buen control del dolor

con un ïnico y primer fïrmaco de elecciïn, se justifica una combinaciïn de varios fïrmacos ya que los mecanismos moleculares que actïan sobre las diversas categorïas de fïrmacos son diferentes.

Por tanto, hay una necesidad evidente de proporcionar molïculas que sean al menos alternativas a aquellas actualmente disponibles, que sean eficaces en controlar el dolor neuropïtico y posiblemente presenten 50 menos efectos secundarios tales como dependencia o cambios de comportamiento.

Resumen de la invenciïn [0009] El objetivo de la presente invenciïn son compuestos de fïrmula (I) 55

que pretenden incluir todos los posibles isïmeros ïpticos tales como enantiïmeros y/o diaestereoisïmeros, mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgïnicas u orgïnicas (farmacïuticamente aceptables) .

Sorprendentemente, los compuestos anteriormente establecidos han demostrado un efecto analgïsico comparable al observado para tramadol, pregabalina e ibuprofeno. Este efecto se encontrï que era estadïsticamente significativo en experimentos in vivo, pero a menores dosis que los fïrmacos probados.

Por tanto, los compuestos de la invenciïn son ïtiles como medicamentos, en particular como analgïsicos 10 para tratar dolor neuropïtico.

Otro aspecto de la invenciïn es un procedimiento para preparar los compuestos anteriormente establecidos de fïrmula (I) a partir de ïcido lipoico y carnosina.

Descripciïn detallada de la invenciïn [0013] Se prefieren aquellos compuestos de fïrmula (I) en los que el centro estereogïnico que se deriva de carnosina estï en la configuraciïn L.

Se prefieren aquellos compuestos de fïrmula (I) que estïn en forma de carboxilato de Na.

En particular, una mezcla racïmica de los compuestos de fïrmula (I) en forma de sal de sodio, en la que el centro estereogïnico que se deriva de carnosina estï en la configuraciïn L, se sometiï a pruebas farmacolïgicas in vivo que han posibilitado descubrir sus sorprendentes efectos analgïsicos. Se encontrï que la mezcla racïmica 25 anteriormente establecida, probada a dosis de 10 y 30 mgïkg-1 por vïa oral, era eficaz en invertir, de un modo estadïsticamente significativo y dependiente de la dosis, la hiperalgesia inducida en la rata por ligadura laxa del nervio ciïtico. El efecto demostrado es mayor, aunque ligeramente, que el mostrado por tramadol 100 mgïkg-1 por vïa oral y pregabalina 200 mgïkg-1 por vïa oral, en el mismo modelo experimental. A la misma dosis, la mezcla racïmica en estudio tambiïn se mostrï que era eficaz en invertir la reducciïn del dolor umbral inducida por la inyecciïn intra-articular de acetato de monoyoduro (modelo de osteoartritis) y oxaliplatino (agente quimioterapïutico a alta potencia neurotïxica) , pero no el antirretroviral ddC.

La mezcla racïmica a la dosis activa no cambia los parïmetros de comportamiento de la rata, tales como: coordinaciïn motora, movimiento espontïneo y actividad exploratoria como se evalïa usando las pruebas de la barra giratoria y la tabla agujereada. Esto confirma que los efectos antihiperalgïsicos observados no son debidos a un cambio en el comportamiento del animal.

En la prueba de la placa caliente (ratïn - estïmulo tïrmico agudo) , la mezcla racïmica tambiïn pudo aumentar el dolor umbral de un modo dependiente de la dosis, alcanzando una alta eficacia analgïsica; en la prueba de contracciïn (ratïn - estïmulo quïmico agudo) la reducciïn en el nïmero de contracciones es tal como si fuera comparable a la obtenida con ibuprofeno a una dosis de 100 mgïkg-1 por vïa oral.

Un segundo aspecto de la invenciïn se refiere a los compuestos de fïrmula (I) como se han descrito anteriormente para su uso como medicamentos. Este uso estï respaldado por los datos preliminares obtenidos, y

tambiïn por el buen ïndice terapïutico de la mezcla racïmica como ejemplo de los compuestos anteriormente descritos de fïrmula (I) . En particular, los compuestos de fïrmula (I) como se han descrito anteriormente son ïtiles, como analgïsicos, para tratar dolor neuropïtico.

Otro aspecto de la invenciïn se refiere a composiciones farmacïuticas que comprenden al menos un 50 compuesto de fïrmula (I) y al menos otro componente farmacïuticamente aceptable.

Los compuestos de fïrmula (I) como se han descrito anteriormente pueden prepararse preferentemente por medio de dos etapas sintïticas en las que en primer lugar el ïcido lipoico se hace reaccionar con un reactivo que puede activar el grupo ïcido carboxïlico, seguido de la formaciïn de un enlace amida mediante la adiciïn de 55 carnosina.

Dadas las diferentes caracterïsticas lipo-hidrïfilas de las dos molïculas, la elecciïn de condiciones de reacciïn (disolvente y agente acompaïante) no es insignificante, y tampoco es la purificaciïn del producto final. Muchas de las condiciones generalmente usadas para molïculas similares y reacciones similares no han conducido 60 de hecho al producto requerido en el rendimiento y pureza deseados.

Preferentemente, el ïcido lipoico se activa mediante tratamiento con N-hidroxisuccinimida para obtener los compuestos de fïrmula (II)

que incluyen los dos posibles enantiïmeros y mezclas de los mismos.

Los compuestos anteriormente mencionados de fïrmula (II) son aislables y son productos intermedios ïtiles para la sïntesis de los compuestos de fïrmula (I) como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de fïrmula (II) como se han descrito anteriormente pueden obtenerse... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fïrmula (I) :

que pretenden incluir todos los posibles isïmeros ïpticos tales como enantiïmeros y/o diaestereoisïmeros, mezclas de los mismos, tanto como racematos como en diversas relaciones, y sales inorgïnicas u orgïnicas.

2. Compuestos de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 para su uso como un medicamento.

3. Compuestos para su uso segïn la reivindicaciïn 2 como analgïsicos.

4. Compuestos de fïrmula (I) para su uso segïn la reivindicaciïn 3 en el tratamiento de dolor neuropïtico. 15

5. Composiciones que comprenden al menos un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 y al menos otro componente farmacïuticamente aceptable.

6. Compuestos de fïrmula (II) 20

que pretenden incluir los dos posibles enantiïmeros y mezclas de los mismos.

7. Uso de un compuesto de fïrmula (II) segïn la reivindicaciïn 6 como producto intermedio en la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1.

8. Procedimiento para la preparaciïn de compuestos de fïrmula (I) segïn la reivindicaciïn 1 a partir de ïcido lipoico y carnosina.

9. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 8 en el que se usa un producto intermedio de fïrmula (II) segïn la reivindicaciïn 6.