Comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina y procedimiento para su obtención.

Comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como ingrediente activo con un núcleo y un recubrimiento exterior gastro-resistente,

5 caracterizado por el hecho de que dicho núcleo comprende:

i) mesalazina de 40% a 90% en peso basado en el peso total del comprimido; y

ii) una matriz hidrofílica que consiste en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% en una relación en peso de 10:1 a 1:10, estando dicha matriz hidrofílica presente de 1% hasta 20% en peso basado en el peso total del comprimido;

y por el hecho de que dicho recubrimiento exterior gastro-resistente comprende:

iii) un polímero de liberación dependiente del pH,

estando dicha capa de recubrimiento exterior presente de 5% a 25% en peso basado en el peso total del comprimido.

Comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina y procedimiento para su obtención

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina como ingrediente activo, también denominado mesalamina o ácido 5-amino salicílico. [0002] La invención también se refiere al procedimiento para la obtención de dicho comprimido farmacéutico oral y al

comprimido de liberación controlada farmacéutica oral de mesalazina para el tratamiento de colitis ulcerosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad inflamatoria intestinal (MII) es un espectro de condiciones intestinales inflamatorias idiopáticas crónicas. La MII provoca síntomas gastrointestinales importantes que incluyen diarrea, dolor abdominal, sangrado, anemia y pérdida de peso. La MII también está asociada con un espectro de manifestaciones extraintestinales que incluyen artritis, espondilitis anquilosante, colangitis esclerosante, uveitis, iritis, pioderma gangrenoso y eritema nudoso. [0004] La MII se divide en dos subtipos principales: colitis ulcerosa y la enfermedad de Chron. La colitis ulcerosa se caracteriza por una inflamación de la mucosa confluente del colón que empieza en el borde anal y con una extensión proximal de longitud variable (por ejemplo, Proctitis, colitis de lado izquierdo o pancolitis) . La enfermedad de Chron, por el contrario, se caracteriza por una inflamación transmural de cualquier parte del tracto gastrointestinal pero más principalmente en el área adyacente a la válvula ileocecal. [0005] Generalmente, la primera vía de terapia para la colitis ulcerosa suave a moderada conlleva mesalazina (ácido 5-aminosalicílico ó 5-ASA) . La mesalazina es un aminosalicilato (ácido 5-aminosalicílico) con propiedades antiinflamatorias. La mesalazina está indicada para inducir la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa de suave a moderada. Su nombre químico es ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico y su fórmula estructural es:

Cuando la mesalazina se administra oralmente se absorbe una gran cantidad del fármaco desde el tracto gastrointestinal superior, provocando efectos secundarios sistémicos. El mecanismo de acción de la mesalazina no se conoce muy bien, pero parece ser tópico.

Así, el tratamiento de colitis ulcerosa con mesalazina requiere la liberación específica del fármaco en el colón. Esta liberación específica aumenta la eficacia y permite la reducción de la dosis eficaz mínima. Se han desarrollado varios sistemas para la liberación específica del fármaco en el colón. Los sistemas más utilizados son los recubrimientos entéricos para la liberación del fármaco en el colón debido a la diferencia de pH entre el intestino delgado y el colón.

Actualmente, existen diferentes preparaciones de mesalazina de liberación modificada comercializadas para el tratamiento de exacerbaciones de suaves a graves moderadas de la colitis ulcerosa y mantenimiento de remisión. [0009] El desarrollo de una composición de liberación modificada eficaz de masalazina se ve obstaculizada por el hecho de que este tipo de composiciones generalmente contiene elevadas concentraciones de ingrediente activo comparadas con las composiciones de liberación inmediata del mismo principio activo. Otro problema habitualmente 45 encontrado con las formas de dosificación de liberación sostenida es la incapacidad para aumentar el tiempo de residencia en la ventana de absorción. [0010] La solicitud de patente WO 03/011205-A describe comprimidos de liberación controlada de nifedipino que comprende una matriz que consiste en una mezcla 1:1 de HPMC K15M y HPMC K100M, que tienen viscosidades de 13.275-24.780 mPa•s y 75.000-140.000 mPa·s respectivamente, (véase Tabla 1) que proporciona una liberación 50 desde el principio de la administración con un orden de liberación cero del compuesto activo. Después de 5 horas desde su administración, se libera el 50% del componente activo. El componente activo fue liberado del comprimido totalmente al cabo de 10 horas de su administración. [0011] La solicitud de patente WO 00/76481-A describe comprimidos de liberación controlada que contienen mesalazina como ingrediente activo comprendiendo una matriz lipofílica interior con un punto de fusión por debajo 55 de 90ºC como, por ejemplo, la cera de carnauba, en la cual se incluye el ingrediente activo, una matriz hidrofílica exterior como, por ejemplo, la hidroxipropilmetil celulosa. A continuación, los comprimidos resultantes se revisten con una película de polimetacrilatos para proporcionar liberación en el colón del principio activo.

La solicitud de patente WO 00/76481-A describe la preparación del comprimido mediante granulación por fusión del ingrediente activo con la sustancia lipofílica para obtener gránulos que, a continuación, se mezclan con los excipientes hidrofílicos que actúan como matriz hidrofílica y la subsiguiente formación del comprimido o compresión. A continuación, los comprimidos resultantes se recubren con una película de polimetacrilatos para proporcionar

liberación en el colón del principio activo. [0013] Sin embargo, el mezclado de materiales lipofílicos de baja fusión con HPMC para conseguir la liberación sostenida o controlada de un ingrediente activo ha dado diferentes resultados. Algunos de estos sistemas no han conseguido proporcionar liberación prolongada del fármaco, especialmente cuando el material lipofílico se utiliza a elevadas concentraciones (º10% p/p) . Además, la técnica de granulación por fusión es cara, requiere mucho tiempo y también de la utilización de equipos especiales. El procedimiento de granulación por fusión consiste, parcial o completamente, en la fusión del excipiente líquido, a continuación, el mezclado con el ingrediente activo y otros excipientes y la reducción de la mezcla a gránulos mediante refrigeración o congelación. Durante este proceso, el ingrediente activo se somete a calor y, por lo tanto, si la temperatura no se controla cuidadosamente, el ingrediente activo puede descomponerse parcialmente. Adicionalmente, el enfriamiento subsiguiente podría provocar

transiciones de fase a través del estado sólido o mecanismo de fusión que podría dar variaciones indeseables en la liberación del principio activo. [0014] La presente invención proporciona un comprimido farmacéutico oral alternativo que supera los inconvenientes de las formulaciones mencionadas más arriba.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han encontrado que es posible proporcionar un sistema de matriz robusto mediante la combinación de diferentes grados de viscosidad de HPMC para obtener las características deseadas.

Sorprendentemente, se ha encontrado que una matriz hidrofílica que consiste en una mezcla de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tenga una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tenga una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% en una relación en peso de entre 10:1 a 1:10 supera los inconvenientes de las formulaciones del estado de la técnica. [0017] Ventajosamente, con el nuevo comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina como ingrediente activo se evita la liberación explosiva inicial del ingrediente activo de la matriz y se consigue el perfil de liberación en el colón deseado de mesalazina como principio activo. [0018] La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de dicho comprimido farmacéutico oral diseñado para la liberación controlada o sostenida de mesalazina como principio activo en el comprimido. [0019] También otro aspecto de la presente invención es dicho comprimido farmacéutico oral para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

FIGURAS

La Figura 1 muestra los diferentes perfiles de disolución obtenidos con los núcleos de liberación controlada de mesalazina antes de cubrirlos con la capa de recubrimiento exterior con el fin de obtener un comprimido de acuerdo con la presente invención. El símbolo • se refiere al perfil de disolución de los núcleos que contienen 1g de Mesalazina con 1% en peso basado en el peso total del comprimido de una matriz hidrofílica que consiste en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e 45 hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% (ejemplo 2) . El símbolo . se refiere al perfil de disolución de los núcleos que contienen 1g de Mesalazina con 4, 5% en peso basado en el peso total del comprimido de una matriz hidrofílica... [Seguir leyendo]

1. Comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como ingrediente activo con un núcleo y un recubrimiento exterior gastro-resistente, 5 caracterizado por el hecho de que dicho núcleo comprende:

i) mesalazina de 40% a 90% en peso basado en el peso total del comprimido; y

ii) una matriz hidrofílica que consiste en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% en una relación en peso de 10:1 a 1:10, estando dicha matriz hidrofílica presente de 1% hasta 20% en peso basado en el peso total del comprimido;

y por el hecho de que dicho recubrimiento exterior gastro-resistente comprende: iii) un polímero de liberación dependiente del pH, estando dicha capa de recubrimiento exterior presente de 5% a 25% en peso basado en el peso total

del comprimido.

2. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la mesalazina está presente de 50% a 90%, preferiblemente de 60% a 80% en peso basado en el peso total del comprimido.

3. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la matriz hidrofílica está presente de 1% a 15%, preferiblemente de 2% a 10%, y más preferiblemente de 3% a 5% en peso basado en el peso total del comprimido.

4. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la capa de recubrimiento exterior está presente

de 10% a 20% en peso basado en el peso total del comprimido. 25

5. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la matriz hidrofílica consiste en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% en una relación en peso de 1:1.

6. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la matriz hidrofílica está presente de 1% a 15%, preferiblemente de 2% a 10% y más preferiblemente de 3% a 5% en peso basado en el peso total del comprimido.

7. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde el polímero de liberación dependiente del pH 35 está presente en una cantidad de 15% a 75% en peso respecto la capa de recubrimiento exterior del comprimido

8. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde el núcleo además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un agente de relleno, un aglomerante, un agente antiadherente, un lubricante o un disgregante.

9. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1, donde la capa de revestimiento exterior del comprimido además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un antiadherente, un plastificante o un colorante.

10. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 8, donde el agente de relleno está presente en una cantidad de 0, 5% a 10%, preferiblemente de 0, 5% a 8%, y más preferiblemente de 1% a 5% en peso del peso total del comprimido.

11. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 8, donde el aglomerante está presente en una cantidad de 0, 1% a 10%, preferiblemente de 0, 5% a 9%, y más preferiblemente de 1% a 7, 5% en peso respecto el peso total del comprimido.

12. Comprimido farmacéutico oral según las reivindicaciones 8 y 9, donde el agente antiadherente está presente en una cantidad de 0, 1% a 5%, preferiblemente de 0, 1% a 3, 5%, más preferiblemente de 0, 1% a 1, 5% en peso basado

en el peso total del comprimido y hasta el 30%, preferiblemente de 5% a 30% en peso del peso total de la capa de revestimiento exterior.

13. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 8, donde el lubricante está presente de 0, 1% a 5%, preferiblemente de 0, 1% a 3% en peso basado en el peso total del comprimido.

14. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 8, donde agente disgregante está presente de 1% a 10%, preferiblemente de 1% a 8%, más preferiblemente de 2, 5% a 7, 5% en peso basado en el peso total del comprimido.

15. Comprimido farmacéutico oral de liberación controlada según la reivindicación 9, donde el agente plastificante

está presente en una cantidad de hasta el 20%, preferiblemente de 5% a 20% en peso basado en el peso total de la capa de recubrimiento exterior.

16. Procedimiento para la obtención de un comprimido farmacéutico oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por el hecho de que se llevan a cabo las siguientes etapas:

a) mezclado de mesalazina con la matriz hidrofílica que consiste en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad inferior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que tiene una viscosidad superior a 200 mPa·s en una solución acuosa al 2% en una relación en peso de 1:10 a 10:1, y con el disgregante y el aglomerante, si están presentes, para obtener una mezcla;

b) granulación de la mezcla obtenida en la etapa a) con agua o con una solución acuosa de un aglomerante, previamente preparada, cuando el aglomerante está presente en la etapa a) ; c) secado del granulado obtenido en la etapa b) ; d) lubricación, si está presente el lubricante, de los gránulos secados y compresión de los mismos para obtener el núcleo; y e) preparación de una dispersión acuosa que comprende el polímero dependiente del pH con el resto 15 de excipientes farmacéuticamente aceptables y recubrimiento del núcleo para obtener una capa de recubrimiento exterior y, así, el comprimido.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, donde en la etapa b) se prepara una solución acuosa de polivinilpirrolidona. 20

18. Procedimiento según la reivindicación 16, donde en la etapa c) se lleva a cabo el secado en una secadora de lecho fluido;

19. Procedimiento según la reivindicación 16, donde en la etapa d) se añade un lubricante para lubricar los gránulos 25 secados y, a continuación, comprimir la mezcla para obtener un núcleo.

20. Procedimiento según la reivindicación 16, donde en la etapa e) se prepara una dispersión acuosa de una solución alcohólica de un agente antiadherente y el polímero dependiente del pH y un plastificante para el recubrimiento de núcleo y así la obtención de la capa de recubrimiento exterior.

21. Comprimido farmacéutico oral para la liberación controlada de mesalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de colitis ulcerosa.