Composición farmacéutica sólida estabilizada de candesartán cilexetilo.

Una composición farmacéutica sólida para uso oral que comprende:

a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de candesartán cilexetilo, y

b) un agente estabilizante seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) éteres de alcoholes C1-C4 monohidroxílicos y alcoholes C2-C9 polihidroxílicos,

ii) sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y

iii) pantenol

Composición farmacéutica sólida estabilizada de candesartán cilexetilo Campo de la técnica La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden candesartán cilexetilo, que presentan una buena estabilidad del principio activo. La invención también se refiere al uso de las mismas en la preparación de formas de dosificación oral sólidas de candesartán cilexetilo.

Estado de la técnica anterior

El candesartán cilexetilo es la DCI (Denominación Común Internacional) del éster 1-[[ (ciclohexiloxi) carbonil]oxi]etílico del ácido 2-etoxi-1-[[2’- (1H-tetrazol-5-il) [1, 1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico, que tiene la siguiente estructura química:

El candesartán cilexetilo es un principio activo que fue descrito por primera vez en la solicitud de patente europea 20 EP-A-0459136. Dada su capacidad de actuar como antagonista de los receptores de angiotensina II, se emplea como agente antihipertensivo.

La solicitud de patente EP-A-0546358 describe que las composiciones sólidas que incluyen como principio activo un antagonista de los receptores de angiotensina II, como por ejemplo el candesartán cilexetilo, presentan una disminución en el contenido de principio activo con el paso del tiempo debido a la deformación de los cristales, causada, por ejemplo, por la presión, la abrasión o el calor aplicados durante la etapa de granulación o de compresión.

En EP-A-0546358 también se describe que dichas composiciones presentan una mayor estabilidad si incorporan en la formulación una sustancia oleosa seleccionada entre el grupo formado por hidrocarburos, ácidos grasos, alcoholes de cadena larga, ésteres de un ácido graso y un alcohol polihidroxílico, éteres de un alcohol de cadena larga y un alcohol polihidroxílico y polímeros o copolímeros de óxido de alquileno.

La solicitud de patente WO-A-2005/070398 describe que la incorporación de co-solventes en las formulaciones de 35 candesartán cilexetilo también contribuye a la estabilización de dicho principio activo. Entre los co-solventes se describen: propilenglicol, polietilenglicol, etanol, glicerol, ésteres de propilenglicol y ésteres de polietilenglicol.

La solicitud de patente WO-A-2005/079751 describe otra solución técnica para mejorar la estabilidad de las composiciones de candesartán cilexetilo que consiste en la incorporación de lípidos y fosfolípidos. Entre los lípidos 40 se describen ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, en particular, ésteres de ácidos grasos y glicerol. Entre los fosfolípidos se describen los fosfoglicéridos y los esfingolípidos.

La solicitud de patente WO-A-2005/084648 se describen composiciones farmacéuticas de candesartán cilexetilo estabilizadas con polímeros hidrosolubles, como por ejemplo, la goma xantana, el alcohol polivinílico, y la 45 maltodextrina.

Dentro del estado de la técnica relevante se incluye también el documento EP1468683.

Por tanto, existe la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas alternativas de candesartán cilexetilo 50 que presenten una buena estabilidad del principio activo.

Basándose en numerosos estudios, los presentes inventores han descubierto un grupo de agentes estabilizantes que permite la preparación de composiciones farmacéuticas de candesartán cilexetilo en las que el principio activo presenta una buena estabilidad a lo largo del tiempo a pesar de haber sido sometido a un proceso de granulación y/o compresión.

Resumen de la invención El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica sólida que comprende candesartán cilexetilo, como principio activo, y un agente estabilizante.

También forma parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica.

También se proporciona el uso de dicha composición para la preparación de formas de dosificación oral sólidas de candesartán cilexetilo.

Otro aspecto de la invención se refiere a un comprimido que contiene candesartán cilexetilo que comprende la composición farmacéutica de la invención.

Descripción de la invención El objeto de la invención es una composición farmacéutica sólida para uso oral que comprende:

a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de candesartán cilexetilo, y

b) un agente estabilizante seleccionado entre el grupo formado por:

-éteres de alcoholes C1-C4 monohidroxílicos y alcoholes C2-C9 polihidroxílicos,

-sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y

-pantenol.

El principio activo El principio activo de la composición de la invención es candesartán cilexetilo, que se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente EP-A-0459136.

En la composición de la invención se puede utilizar cualquier forma cristalina o amoría del principio activo. Preferiblemente se usa una forma cristalina estable como la descrita en el Ejemplo Experimental 1 del documento EP-A-0459136.

El agente estabilizante El agente estabilizante utilizado de acuerdo con la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en éteres de alcoholes C1-C4 monohidroxílicos y alcoholes C2-C9 polihidroxílicos, sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y pantenol.

En la composición de la invención también se pueden utilizarse mezclas de los agentes estabilizantes mencionados.

A efectos de la presente invención, el término "ácidos grasos saturados" se refiere a aquellos ácidos grasos que tienen una cadena de átomos de carbono igual o superior a C6, que no tienen insaturaciones del tipo doble o triple enlace en la cadena hidrocarbonada y que tienen un único grupo carboxílico. Dichos ácidos grasos pueden ser, por ejemplo, ácido caproico (C6) , ácido caprílico (C8) , ácido cáprico (C10) , ácido láurico (C12) , ácido mirístico (C14) , ácido palmítico (C16) , ácido esteárico (C18) , ácido araquídico (C20) , ácido behénico (C22) , y ácido lignocérico (C24) . También se incluyen mezclas de ácidos carboxílicos saturados procedentes de la hidrogenación y desdoblamiento de aceites y grasas naturales, como por ejemplo, ácidos grasos de coco hidrogenados, ácidos grasos de palma hidrogenados, ácidos grasos de colza hidrogenados, ácidos grasos de sebo hidrogenados, ácidos grasos de aceite de ricino hidrogenados. También se incluyen los ácidos carboxílicos que tienen una cadena de átomos de carbono igual o superior a C6 y donde la cadena hidrocarbonada está ramificada, por ejemplo: ácido 2-etilhexanoico (C8 ramificado) , y ácido isoesteárico (C18 ramificado) .

Los alcoholes monohidroxílicos son aquellos alcoholes que tienen un único grupo hidroxilo. Entre ellos se incluyen: metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, alcohol láurico (C12) , alcohol mirístico (C14) , alcohol palmítico (C16) , alcohol esteárico (C18) , alcohol behenílico (C22) . En el contexto de la presente invención, el término "alcoholes monohidroxílicos" también se refiere a aquellos alcoholes doden la cadena hidrocarbonada está ramificada, como por ejemplo isopropanol, isobutanol, sec-butanol, 2-etilhexanol (C8 ramificado) , alcohol isododecílico (C12 ramificado) , alcohol isotridecílico (C13 ramificado) , alcohol isoestearílico (C18 ramificado) , y alcohol 2-octildodecílico (C20 ramificado) .

Los ácidos hidroxicarboxílicos son ácidos carboxílicos o policarboxílicos que incluyen uno o más grupos hidroxilo en su estructura, tales como ácido glicólico (ácido hidroxietanoico) , ácido láctico (ácido 2-hidroxipropanoico) , ácido glicérico (ácido 2, 3-dihidroxipropanoico) , ácido tartrónico (ácido hidroxipropanodioico) , ácido málico (ácido hidroxibutanodioico) , ácido cítrico (ácido 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxílico) .

En el contexto de la presente invención, el término "alcoholes C2-C9 polihidroxílicos" son aquellos alcoholes que tienen dos o más grupos hidroxilo en la molécula, por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, glicerina, diglicerina, triglicerina, sorbitol, y sorbitán.

Las sales alcalinas de ácidos grasos saturados, denominadas también jabones, están constituidas por un anión carboxilato procedente de la cadena de ácido graso saturada y por un catión de un metal alcalino, por ejemplo, litio, sodio o potasio. Entre otras se pueden mencionar: palmitato sódico, estearato sódico, estearato potásico, palmitato potásico y miristato sódico.

El pantenol es la denominación común de la 2, 4-dihidroxi-N- (3-hidroxipropil) -3, 3-dimethylbutanamida, que también se denomina provitamina B5. El compuesto tiene... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida para uso oral que comprende:

a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de candesartán cilexetilo, y

b) un agente estabilizante seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) éteres de alcoholes C1-C4 monohidroxílicos y alcoholes C2-C9 polihidroxílicos,

ii) sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y

iii) pantenol.

2. La composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente estabilizante se selecciona entre éteres de alcoholes C1-C4 monohidroxílicos y alcoholes C2-C9 polihidroxílicos.

3. La composición según la reivindicación 2 caracterizada porque el agente estabilizante es el éter etílico del dietilenglicol.

4. Un procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende mezclar el candesartán cilexetilo con el agente estabilizante y moldear la mezcla.

5. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de formas de dosificación oral sólidas de candesartán cilexetilo.

6. Un comprimido de candesartán cilexetilo que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de candesartán cilexetilo y al menos un agente auxiliar.

7. El comprimido según la reivindicación 6 caracterizado porque el contenido de agente estabilizante es de un 0, 5% a un 10% en peso respecto al peso total de la composición.

8. El comprimido según la reivindicación 7 caracterizado porque el contenido de agente estabilizante es de un 1% a un 5% en peso respecto al peso total de la composición.

9. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 caracterizado porque el contenido de candesartán cilexetilo es de un 1% a un 15% en peso respecto al peso total de la composición.

10. El comprimido según la reivindicación 9 caracterizado porque el contenido de candesartán cilexetilo es de un 2% a un 10% en peso respecto al peso total de la composición.

11. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 caracterizado porque comprende otro principio activo seleccionado entre el grupo que consiste en diuréticos, vasodilatadores e inhibidores de la ACE.

12. Un comprimido de candesartán cilexetilo caracterizado porque comprende: a) de un 1% a un 15% en peso de candesartán cilexetilo b) de un 1% a un 10% en peso de aglutinante c) de un 1% a un 6% en peso de agente estabilizante seleccionado entre el grupo que consiste en éter

monoetílico de dietilenglicol, DL-pantenol y palmitato potásico. d) de un 47% a un 96, 9% en peso de diluyente, e) de un 0, 1% a un 2% en peso de lubrificante, y f) de un 0% a un 20% de un principio activo diurético.

13. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 caracterizado porque comprende hidroclorotiazida.