Composiciones de derivados polifenólicos estilbénicos y sus aplicaciones para luchar contra las patologías y el envejecimiento de los organismos vivos.

Composiciones de polifenoles, caracterizadas por que se trata de monómeros,

oligómeros o polímeros de unidades polifenólicas que responden a la fórmula (I):**Fórmula**

estando estas unidades caracterizadas por la presencia simultánea de un núcleo de tipo resorcinol (núcleo A) y de un núcleo de tipo para-fenol (núcleo B), unidos entre sí por un enlace carbonado C, sobreactivándose dichas unidades, en lo que se refiere a su poder nucleófilo, mediante alquilación de al menos una función fenólica de cada unidad presente en monómeros, oligómeros o polímeros, y mediante esterificación mediante mezclas de ácidos grasos que comprenden de manera mayoritaria ácidos grasos insaturados (AGI) de las funciones fenólicas no modificadas mediante la alquilación.

Composiciones de derivados polifenólicos estilbénicos y sus aplicaciones para luchar contra las patologías y el envejecimiento de los organismos vivos

La invención tiene por objeto composiciones de derivados polifenólicos estilbénicos para prevenir y luchar contra la mayor parte de las patologías y el envejecimiento de los tejidos y de los organismos vivos. También se refiere a un procedimiento de preparación de estas composiciones así como a sus aplicaciones, concretamente, en los campos de la cosmética, la dietética y la terapia.

Desde hace más de medio siglo se ha desarrollado la hipótesis según la cual el envejecimiento del organismo humano resulta de la acumulación de múltiples daños provocados a los tejidos por especies radicalarias o

reactividades químicas oxidantes.

A mediados de los años 5, tras numerosos trabajos sobre el caucho, el químico Harman constató que impedir la formación de radicales libres era el medio más seguro para luchar contra su degradación y su agrietamiento. Por analogía, sugiere entonces que el envejecimiento de los tejidos en el ser humano (aparición de arrugas en la piel, por ejemplo) se debe a la formación anómala en el interior de las células, de especies químicas muy reactivas, y concretamente, de radicales libres y a las series de reacciones que desencadenan.

Se forman especies reactivas de oxígeno (ROS) a nivel mitocondrial mediante transferencia incontrolada de electrón/electrones al oxígeno (ROS: anión superóxido, peróxidos, peroxinitritos, radicales libres,...).

Estas ROS se propagan a continuación a los otros compartimentos celulares o al citoplasma, en función de su hidro/liposolubilidad, en los que crean daños considerables.

En tal contexto, la investigación de sustancias activas para luchar contra el envejecimiento se realiza, durante estas últimas décadas, basándose en su capacidad para romper las reacciones de oxidación en cadena, es decir para prevenir el estrés oxidativo. Efectivamente, cualquier sustancia que puede interaccionar con las ROS, disminuye sus efectos nocivos y, a más largo plazo, tendrá un impacto positivo sobre la salud y, por los mismos motivos, ralentizará el envejecimiento como el desarrollo de las principales patologías. Se trata de trampas de radicales libres (capacidad para suministrar un único electrón cada vez) y/o antioxidantes (transferencia de dos electrones al mismo tiempo) tales como las vitaminas (E y C) y los polifenoles.

No obstante, los daños que provocan el envejecimiento del organismo o que acompañan a las principales patologías no son únicamente consecuencia de un mal control del flujo de electrones debidos a escapes del metabolismo mitocondrial y de ROS intracelulares, sino que también implica otras fuentes de efectos nocivos potenciales que hacen intervenir la reacción de Maillard y el estrés carbonílico.

En el estrés carbonílico, la función carbonilo (aldehido) de la glucosa ejerce sus propiedades electrófilas con respecto a residuos nucleófilos de las proteínas (aminas, tioles,...): es el punto de partida del estrés carbonílico que se amplifica por la formación de propagadores.

Las especies químicas creadas, o los productos de glicación, se consideran productos finales: son AGE por Advanced Glycated End-Products (productos finales de glicación avanzada), en los que la glucosa o sus fragmentos están unidos a residuos de aminoácido de manera irreversible.

Las reacciones de Maillard que se producen aumentan, al mismo tiempo, la capacidad reductora de los azúcares y de sus derivados. Los compuestos dicarbonílicos que se forman adquieren una oxidabilidad mucho más fuerte incluso que sus precursores y transfieren fácilmente sus electrones al oxígeno, por ejemplo. A partir del anión superóxido formado inicialmente, se produce una misma serie de ROS que en el caso del estrés intracelular. Por tanto, el estrés carbonílico se duplica por un segundo tipo de estrés oxidativo.

A diferencia de los mecanismos mencionados anteriormente para las ROS de origen mitocondrial, este nuevo estrés oxidativo se produce en el exterior de las células, en el interior de la matriz extracelular. Afecta por tanto a los aminoácidos o los residuos de las proteínas de esta matriz, y concretamente a las fibras de colágeno y de elastina. Este estrés oxidativo, particularmente importante debido a que los sistemas de protección enzimáticos no son tan eficaces como los situados en la célula, desemboca en un aumento de los fenómenos de alquilación que se añaden a los productos de glicación y de glicoxidación, procedentes del estrés carbonílico.

Así, el estrés carbonílico, duplicado por un estrés oxidativo extracelular, es al menos tan importante como el estrés oxidativo intracelular en el desarrollo del envejecimiento y la implantación de las alteraciones tisulares que acompañan a las principales patologías.

El estudio por parte de los inventores de los fenómenos que conducen al envejecimiento de los tejidos les han llevado por tanto a una consideración más extendida de los mecanismos bioquímicos que son responsables del

mismo y a extraer nuevos conceptos que permiten definir nuevas dianas biológicas de acciones complementarias para combatirlos más eficazmente.

Sus investigaciones han llevado entonces a modificar la estructura de polifenoles con propiedades antioxidantes y 5 de trampa de radicales libres, tales como los que constituyen extractos vegetales, para conferirles mayores capacidades para atrapar también los agentes de estrés carbonílico.

La invención tiene por tanto como objetivo proporcionar nuevas composiciones de derivados de polifenoles que constituyen polifenoles sobreactivados que pueden a la vez actuar con una gran eficacia sobre un mayor número de 1 dianas biológicas (estreses oxidante y carbonílico) y están estabilizados.

La invención también tiene como objetivo proporcionar un procedimiento que permita obtener tales derivados polifenólicos a partir de polifenoles de extractos vegetales.

Según aún otro aspecto, la invención se refiere a aprovechar las propiedades de estas composiciones polifenólicas de tipo floroglucinólicos, en cosmología, dietética y terapia.

Las composiciones de derivados de polifenoles de la invención están caracterizadas porque dichos polifenoles encierran monómeros, oligómeros o polímeros de unidades que responden a la fórmula (I):

OH

Estas unidades se caracterizan por la presencia simultánea de un núcleo de tipo resorclnol (núcleo A) y de un núcleo de tipo para-fenol (núcleo B), unidos entre sí por un enlace carbonado tal como C. En el caso el más sencillo, los dos 25 núcleos A y B se confunden y el segmento C no existe, lo que corresponde al caso del floroglucinol de fórmula (II)

OH

(II)

Los núcleos A y B de estas unidades son, lo más frecuentemente, distintos y el segmento C está constituido por 2 carbonos que tienen hibridación sp2 y forman un vinilo: es el caso del resveratrol de fórmula (III)

OH

El segmento C también puede estar constituido por carbonos con hibridación sp3 y servir, concretamente, de punto

de unión entre los monómeros para formar los polímeros.

Dichos derivados se sobreactivan, en lo que refiere a su poder nucleófilo, mediante alquilación de al menos una función fenólica de cada unidad y se estabilizan mediante esterificación mediante mezclas de ácidos grasos mayoritariamente insaturados (AGI) de todas las demás que quedan libres.

De manera general, las sustituciones específicas de los derivados de las composiciones de la invención conducen a una modulación de su actividad y hacen que puedan inhibir al mismo tiempo, y de manera específica, los principales mecanismos implicados en las principales patologías y el envejecimiento mencionados anteriormente.

Ventajosamente, el número de grupos -O-alquilo por molécula no es igual al número de hidroxilos presentes de media por molécula y, preferiblemente, es de 1 ó 2.

El o los grupos alquilo son más particularmente grupos con efecto electrodonador: metilos, isopropilos o tere-butilos, para reforzar al máximo la nucleofilia de los núcleos aromáticos y, como consecuencia, su capacidad para atrapar los agentes de estrés carbón ílico.

La estabilización eficaz se obtiene mediante la formación de ásteres de AGI entre las funciones fenólicas que quedan libres y los ácidos grasos procedentes de aceites vegetales con ácidos grasos mayoritariamente insaturados (AGI). Los aceites se eligen por su impacto favorable sobre la salud. Ventajosamente, los productos activos obtenidos encierran... [Seguir leyendo]

Composiciones de polifenoles, caracterizadas por que se trata de monómeros, oligómeros o polímeros de unidades polifenólicas que responden a la fórmula (I):

OH

estando estas unidades caracterizadas por la presencia simultánea de un núcleo de tipo resorcinol (núcleo A) y de un núcleo de tipo para-fenol (núcleo B), unidos entre sí por un enlace carbonado C, sobreactivándose dichas unidades, en lo que se refiere a su poder nucleófilo, mediante alquilación de al menos una función fenólica de cada unidad presente en monómeros, oligómeros o polímeros, y mediante esterificación mediante mezclas de ácidos grasos que comprenden de manera mayoritaria ácidos grasos insaturados (AGI) de las funciones fenólicas no modificadas mediante la alquilación.

Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que en dichas unidades los núcleos A y B se confunden y el segmento C no existe, como en el floroglucinol de fórmula (II)

OH

Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que, en dichas unidades, los núcleos A y B son distintos y el segmento C está constituido por 2 carbonos que o bien tienen hibridación sp2 y forman un vinilo como en el resveratrol de fórmula (III)

OH

o bien tienen hibridación sp3 y sirven de puente de unión entre los monómeros para formar los oligómeros y polímeros.

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas por que el número de

6.

7. 15

8.

9.

1.

grupos -O-alquilo no es igual al número de hidroxilos presentes de media por unidad polifenólica constitutiva de monómeros, de oligómeros o de polímeros.

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por que el o los grupos alquilo son grupos metilo, isopropilo o tere-butilo.

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas por que dichos ésteres son ésteres de ácidos grasos de aceites vegetales, que comprenden los radicales R de acilo correspondientes a los ácidos grasos saturados, como el ácido esteárico, a los ácidos grasos monoinsaturados, como el ácido oleico, y a los ácidos grasos poliinsaturados esenciales, como los ácidos linoleico y linolénico.

Composiciones según la reivindicación 6, caracterizadas por que los aceites vegetales se eligen del aceite de oliva o de pepitas de uva.

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7, caracterizadas por que dichos polifenoles responden a la fórmula (IV)

OR1

(IV)

en la que

- R1 es un radical alquilo, o un radical acilo de un ácido graso de un aceite vegetal, representado por R tal como se definió en la reivindicación 6,

- R2 es un hidrógeno o el punto de unión en R" o a R2 de otra unidad,

- R3 es un hidrógeno o el punto de unión en R" o en R4 de otra unidad,

- R4 es un radical alquilo, o un radical acilo de un ácido graso de un aceite vegetal, representado por R tal como se definió en la reivindicación 6 o el punto de unión en R3 de otra unidad,

- R representa H o el punto de unión en R2 o en R3 de otra unidad,

- R es un hidrógeno o un radical O-acilo de un ácido graso de un aceite vegetal, representado por R tal como se definió anteriormente

y los diastereoisómeros y los regioisómeros de estos motivos.

Composiciones según la reivindicación 8, caracterizadas por que dichos polifenoles corresponden a los dímeros y trímeros de fórmula, respectivamente, V y VI

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas por que dichos polifenoles corresponden a derivados alquilados y esterificados de extractos vegetales.

Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que dichos extractos vegetales son extractos de vid, en particular, comprendiendo estos extractos derivados polifenólicos que constituyen vinílogos del floroglucinol, concretamente el resveratrol, el piceatannol, la épsilon-viniferina, el pallidol, el

miyabenol C, correspondientes respectivamente, a las fórmulas III, Vil, VIII, IX y X a continuación:

OH

resveratrol piceatannol épsilon-viniferina pallldol

miyabenol C

(III)

(Vil)

(VIII)

(IX)

(X)

obtenidos a partir de sarmientos y/o de escobajos de vid, de polígono, de frutos, por ejemplo de moreras.

Procedimiento de preparación de composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que se hacen reaccionar los polifenoles de los extractos vegetales definidos anteriormente

- en una primera etapa, con un agente de alquilación en condiciones que permiten sustituir el hidrógeno de al menos 1 grupo OH fenólico por unidad polifenólica constitutiva de monómeros, de oligómeros o de polímeros, preferiblemente de 1 a 2, por un grupo alquilo, y

- en una segunda etapa, con un agente de acilación, concretamente, un anhídrido o un cloruro de ácido, en condiciones que permiten sustituir el hidrógeno de las funciones fenólicas que se dejan intactas por la alquilación, por un mezcla de radicales acilo, siendo Rtal como se definió en la reivindicación 6.

Composiciones cosméticas, caracterizadas por que encierran una cantidad eficaz para luchar contra el envejecimiento de la piel, de una o más composiciones de dichos polifenoles según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con vehículos inertes apropiados para un uso externo.

Aplicación de las composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en dietética.

Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para un uso como medicamentos.