Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto seleccionado entre el grupo:

y

incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12170639.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG, TAO, ZHANG, ZHONGXING, MEANWELL, NICHOLAS, A., XUE, QIUFEN, MAY, YIN, ZHIWEI, UEDA, YASUTSUGU, MATISKELLA, JOHN, D., KADOW, JOHN, F., REGUEIRO-REN,ALICIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/496 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2481044_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético Antecedentes de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y de efecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y un procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a derivados de azaindol piperazin diamida de la presente reivindicación 1, que poseen actividad antivírica única. La presente invención se refiere también a estos compuestos útiles en el tratamiento de VIH y SIDA.

Técnica anterior

La infección por VIH-1 (virus-1 de inmunodeficiencia en humanos) sigue constituyendo un problema médico, con estimaciones de población afectada de 42 millones de personas a nivel mundial en 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado de forma rápida. En 2002, se detectaron alrededor de 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas fallecieron debido a SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de nueve nucleotidos (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudina o AZT (o Retrovir) , didanosina (o Videx) , estavudina (o Zerit) , lamivudina (o 3TC o Epivir) , zalcitabina (o DDC o Hivid) , succinato de abacavir (o Ziagen) , sal de fumarato de disoproxil y Tenofovir (o Viread) , Combivir (contienen -3TC más AZT) , Trizivir (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) ; inhibidores de transcriptasa inversa de tres especies que no son nucleosidos: nevirapina (o Viramune) , delavirdina (o Rescriptor) y efavirenz (o Sustiva) y ocho inhibidores de proteasa peptidomimética o formulaciones aprobadas; saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra (lopinavir y Ritonavir) y Atazanavir (Reyataz) . Cada uno de estos fármacos únicamente puede impedir la replicación vírica de forma transitoria si se emplea solo. No obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos presentan un profundo efecto sobre el avance de la enfermedad y la viremia. De hecho, recientemente se han documentado reducciones importantes en las tasas de defunción entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. No obstante, a pesar de los presentes resultados impresionantes, la combinación de terapias de fármacos falló al final en 30 a 50 % de los pacientes. Potencia de fármaco insuficiente, falta de cumplimiento terapéutico, penetración tisular restringida y limitaciones específicas del fármaco en determinados tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden suponer causas de la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación de VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes a fármacos y fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármaco sub-óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14) ) . Por tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia diferentes y farmacocinéticas favorables así como perfiles de seguridad con el fin de proporcionar más opciones de tratamiento.

Los fármacos de VIH-1 actualmente comercializados están dominados bien por cualesquiera inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido o por inhibidores de proteasa peptidomimética. Los inhibidores de transcriptasa inversa que no son de nucleósido (NNRTIs) han adquirido recientemente un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones de VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) . Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTIs en ensayos clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina) , benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) han sido aprobados para su uso clínico. No obstante, el principal inconveniente del desarrollo y aplicación de NNRTIs es la tendencia al surgimiento rápido de cepas resistentes al fármaco, tanto el cultivos de células de tejidos como en individuos tratados, en particular los sometidos a monoterapia. Como consecuencia de ello, existe un considerable interés en la identificación de NNRTIs que presente menos tendencia al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) .

Se han presentado varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles, y derivados de 5H-indolo[3, 2-b][1, 5]benzotiazepina como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1, Williams y col., Ref. 2; Romero y col., Ref. 3; Front y col., Ref. 17; Romero y col., Ref. 18; Young y col., Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col., Ref. 21) . También se han descrito indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular e infección por VIH (Boschelli y col, documento de EE.UU. 5.424.329, Ref. 4) . Finalmente, se han descrito productos naturales de indol con sustitución 3 (Semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona y isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col., Ref. 22) . Otros derivados de indol que exhiben actividad antivírica útiles para el tratamiento de VIH se describen en el documento PCT WO 00/76521 (Ref. 93) . También, los derivados de indol se describen en PCT WO 00/71535 (Ref. 94) .

Los derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente han sido divulgados previamente (Kato y col. Ref. 23; Levacher y col., Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5 (a) ; SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5 (b) ; Schering Corp., documento de EE.UU. 05023265, Ref. 5 (cc) ) . No obstante, estas estructuras difieren de las que se reivindican en el presente documento en que son aza-indol mono-amida en

lugar de derivados de aza-indol piperazina diamida asimétricos, y no se hace mención alguna del uso de los presentes compuestos para el tratamiento de las infecciones víricas, en particular VIH. También se han descrito otros azaindazoles por parte de Wang y col, Ref. 95. Los derivados que contienen indol y azaindol piperazina han sido descrito en cuatro PCT diferentes y solicitudes de patente de EE.UU. expedidas (Referencia 93-95, 106) . Ninguna de las presentes referencia debe entenderse que divulga o sugiere los nuevos compuestos de la presente invención y su uso para inhibir la infección por VIH.

Referencias citadas Documentos de patente

1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Patente US 5, 124, 327.

2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCTWO93/01181.

4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. . Patente US 5, 424, 329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroar y lcarbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock,

M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. . Patente US 5, 023, 265.

Otras publicaciones

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) . Science, 1989, 246, 1155-1158.

7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.

8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3) , 61-67.

9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6 (8) , 1049-1061.

10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142.

11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discover y Today, 1997, 2, 261-272.

12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors:... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto seleccionado entre el grupo:

incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto seleccionado entre el grupo de incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de infecciones víricas.

3. La composición de uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho compuesto se administra a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a seres 15 humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 20 mg/kg de peso corporal.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 10 mg/kg de peso corporal.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha composición está en forma de una suspensión o un comprimido.


 

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