Composición farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-17-(1-H-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno.

Una composición farmacéutica que comprende 3β-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-5,

16 dieno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un tumor dependiente de andrógenos por inhibición de los receptores de andrógenos tipo silvestre y mutantes.

Composición farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-17-(1-H-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno

Está solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos serie No. 60/657390 presentada el 2 de marzo de 2005.

El gobierno de los Estados Unidos tiene una licencia pagada en esta invención y el derecho en circunstancias limitadas para requerir que el titular de la Patente licencie a otros en términos no razonables según lo indican los términos de la Concesión No. CA27440 otorgados por The National Institutes of Health (NIH).

El presente documento describe nuevas entidades químicas, particularmente benzoazoles, pirimidinoazoles (azabenzoazoles) y diazinas C-17 esteroidales. Se describen también métodos para la síntesis de los benzoazoles, pirimidinoazoles y diazinas. En otro caso, los métodos para sintetizar benzoazoles o pirimidinoazoles comprenden una etapa de una reacción de sustitución vinílica nucleofílica por adición-eliminación de 3(B-acetoxi-17-cloro-16-formilandrosta-5,16- dieno o análogos del mismo y nucleófilos de benzoazol o pirimidinoazol. En otro caso, los métodos para sintetizar diazinas comprenden una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de 17-iodoandrosta-5,16-dien-3(B-ol o análogos del mismo con tributilestanil diazinas.

Los compuestos descritos aquí son inhibidores potentes de la enzima humana CYP17 así como antagonistas potentes de receptores andrógenos de tipo tanto silvestres como mutantes (AR). Los inhibidores de CYP17 más potentes fueron: 30- hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno (5, código denominado VN/124-1), 3(B-hidroxi-17(51-pyrimidil)androsta- 5,16-dieno (15) y 17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-4,16-dieno-3-ona (6), con valores de IC5o de 300, 500 y 915 nM, respectivamente. Los compuestos 5, 6, 14 y 15 fueron efectivos en la prevención del enlazamiento de 3H-R1881 (metiltrienolona, un andrógeno sintético estable) a los AR mutante y LNCaP y al AR de tipo silvestre, pero con una eficiencia de enlazamiento de 2.2 a 5 veces mayor con respecto al último. Los compuestos inclusive también demostraron ser antagonistas de AR puro. Los estudios de crecimiento celular demostraron que 5 y 6 inhiben el crecimiento de células de cáncer de próstata LNCaP y LAPC4 estimuladas por DHT con valores de IC5o en el rango micromolar bajo (esto es, < 10 pM). Sus potencia inhibidoras fueron comparables a la del caso dex pero notablemente superiores a la de la flutamida. Se investigó la farmacocinética de los compuestos 5 y 6 en ratones. Después de la administración s.c. de 50 mg/kg de 5 y 6, los niveles pico en plasma de 16.82 y 5.15 ng/mL, respectivamente ocurrieron después de 30 a 60 minutos, ambos compuestos fueron eliminados rápidamente del plasma (vidas medias terminales de 44.17 y 39.93 minutos, respectivamente) y no fueron detectables a las 8 horas. De manera notable, el compuesto 5 fue convertido rápidamente en un metabolito identificado tentativamente como 17-(1 H-bencimidazol-1-il)androsta-3-ona. Cuando se probó in vivo, 5 demostró ser muy efectivo en la inhibición del crecimiento de un xenoinjerto de tumor de próstata humano LAPC4 dependiente de andrógeno, mientras que 6 no fue efectivo. El compuesto 5 (50 mg/kg dos veces al día) dio como resultado una reducción del 93.8% (P = 0.00065) en el volumen de tumor final medio en comparación con los controles, y también fue significativamente más efectivo que la castración. Para nuestro conocimiento, este es el primer ejemplo de un agente antihormonal (un inhibidor de la síntesis de andrógeno (inhibidor CYP17)/antiandrógeno) que es significativamente más efectivo que la castración en la supresión del crecimiento tumoral de próstata dependiente de andrógeno. A la vista de estas propiedades anticáncer impresionantes, el compuesto 5 y otros pueden ser utilizados para el tratamiento de cáncer de próstata humano.

El cáncer de próstata (PCA) es la enfermedad maligna más común y la causa mayor relacionada con la edad de muertes por cáncer en el mundo. Aparte del cáncer de pulmón, el PCA es la forma de cáncer más común en hombres y la segunda causa que lleva a la muerte en los hombres Estadounidenses. En los Estados Unidos este año (2004), se diagnosticará un estimativo de 230,000 nuevos casos de cáncer de próstata y aproximadamente 23,000 hombres morirán de esta enfermedad (Jemal et al., Cáncer Statistics, 2004. CA Cáncer J. Clin., 2004, 54, 8-29). Durante el periodo de 1992 a 1999, la incidencia anual promedio de PCA entre los hombres afroamericanos fue 59% mayor que entre los hombres caucásicos, y la rata de muerte anual promedio fue más de dos veces la de los hombres caucásicos (American Cáncer Society - Cáncer Facts and Figures 2003). Los andrógenos juegan un papel importante en el desarrollo, crecimiento y progresión de los PCA (McConnell, J. D., Physiological basis of endocrine therapy for prostatic cáncer, Urol. Clin. North Am 1991, 18:1-13). Los dos andrógenos más importantes en este aspecto son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT). Los testículos sintetizan aproximadamente el 90% de T y el resto (10%) es sintetizado por las glándulas adrenales. T es convertida posteriormente en el andrógeno DHT más potente por la enzima esteroide 5a-reductasa que esta localizada primariamente en la próstata (Bruchovsky et al., The conversión of testosterone to 5a-androstan-17p-ol-3-one by rat prostate in vivo and in vitro", J. Biol. Chem., 1968, 243, 2012-2021). Huggins et al., introdujeron la privación de andrógenos como terapia para PCA avanzado y metastásico en 1941 (Huggins et al., Studies on prostatic cáncer: 2. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland, Arch. Surg., 1941, 43, 209-212). Después de esto, la terapia de ablación de andrógenos ha demostrado producir las respuestas más beneficiosas en múltiples condiciones en pacientes de PCA (Denmead et al., A history of prostate cáncer treatment. Nature Rev. Cáncer, 2002, 2: 389-396). La orquidectomía (bien sea quirúrgica o médica con un agonista de GnRH) sigue siendo la opción de tratamiento estándar para la mayor parte de los pacientes con

cáncer de próstata. La orquidectomía médica y quirúrgica reduce o elimina la producción de andrógenos por los testículos pero no afecta la síntesis de andrógenos en las glándulas adrenales. Varios estudios han informado que una terapia de combinación de orquidectomía con antiandrógenos, para inhibir la acción de los andrógenos adrenales, prolonga significativamente la supervivencia de pacientes con PCA (Crawford, et al., A controlled trial of leuprolide withand without flutamide in protatic carcinoma, N. Engl. J. Med., 1982, 321, 419-424; Crawford, et al., Treatment of newly diagnosed State D2 prostate cáncer with leuprolide and flutamide or leuprolide alone, Phase III: intergroup study 0036, J. Urol., 1992, 147: 417A; y Denis, L., Role of maximal androgen blockade in advanced prostate cáncer, Prostate, 1994, 5 (Suppl.), 17s-22s). En un artículo reciente presentado por Mohler y colegas (Mohler et al., The androgen axis in recurrent prostate cáncer, Clin. Cáncer Res., 2004, 10, 440-448) se demostró claramente que T y DHT se presentan en tejidos con PCA recurrentes en niveles suficientes para activar el receptor de andrógeno. Además, utilizando un perfil basado en microdisposición en modelos de xenoinjerto de PCA isogénicos, Sawyer y colegas (Chen et al., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat. Med, 2004, 10, 33-39) encontraron que un modesto incremento en el ARNm receptor de andrógenos fue el único cambio asociado consistentemente con el desarrollo de la resistencia a la terapia de andrógenos. Compuestos potentes y específicos que inhiben la síntesis de andrógenos en los testículos, glándulas adrenales y otros tejidos pueden ser más efectivos para el tratamiento de PCA (Njar, V.C.O.; Brodie, A. M. H., Inhibitors of 17a-hydroxylase- C17, 20-lyase (CYP17): Potential agents forthe treatment of prostate cáncer, Current Pharm. Design, 1999, 5:163-180).

En los testículos y en la glándulas adrenales, la última etapa en la biosíntesis de T involucra dos reacciones claves, las cuales actúan secuencialmente y son catalizadas ambas por una enzima individual, la citocromo P450 monooxigenasa 17a- hydro-one/17,20-lyase (CYP17) (Hall, P. F., "Cytochrome P-450 C21scc: one enzyme with two actions: Hydro-one and lyase", J. Steroid Bioehem. Molec. Biol., 1991, 40, 527-532). El ketoconazol, como agente antifúngico y en virtud de inhibir las enzimas P450, también es un inhibidor modesto de CYP17 y ha sido utilizado clínicamente para el tratamiento de PCA (Trachtenberg et al., "Ketoconazol: A novel and rapid treatment for advanced prostatic cáncer",... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende 3|3-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-5, 16 dieno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un tumor dependiente de andrógenos por inhibición de los receptores de andrógenos tipo silvestre y mutantes.

2. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 para uso como se reivindica en la reivindicación 1

por administración oral.

3. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 para uso como se reivindica en la reivindicación 1 en donde la composición también contiene otro agente fisiológicamente activo.